中国生物类似药的一片蓝海1、4款“国产”

2015年3月，国家药品监督管理局（NMPA）发布《生物类似药开发评价技术指南（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，提出了开发评价的基本原则的生物仿制药。，对生物类似药的药学、非临床和临床研究与评价提出了具体要求。

生物仿制药，也称为生物仿制药，是在质量、安全性和疗效上与注册的参考药物相似的治疗性生物制品。随着原生物药专利的到期和生物技术的不断发展，在原生物药质量、安全性和有效性的基础上研发生物类似药将有助于提高生物药的可得性，降低生物药的价格。大众用药需求。

中国生物仿制药的蓝海

1、4个“国产”生物类似药获批，迎来突破

2019年是中国生物仿制药元年。2月25日，国家药监局批准复宏汉霖利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康®）上市，这是复宏汉霖自主研发的首个单克隆抗体，也是国内首个“国产”生物类似药。随后，Bio-Tech开发的阿达木单抗注射液（商品名：®）、海正药业开发的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁®）、齐鲁药业股份有限公司的安健宁®贝伐单抗注射液（商品名：®） ）分别于2019年11月7日、12月6日、12月9日获批上市。这也标志着2019年中国在生物类似药领域迎来了突破。

图1. ®、®、®、®产品外观

2、中国生物类似药研发管线数量全球第一

从各个国家和地区的研发管线数量来看，中国大陆拥有391个生物类似药，位居世界第一。印度（300）和美国（262）分别位居第二和第三，其次是韩国（147）、俄罗斯（115）、欧洲（80）、台湾（72）、日本（68）、瑞士（67） , 欧盟 (64)。中国拥有最多的研究项目，可谓是生物类似药领域的“领头羊”，这也反映出国内药企在生物类似药研发方面的激烈竞争。

图2. 不同国家和地区在研生物类似药数量

此外，中国已有近180家企业布局生物类似药，其中代表企业包括苏州康宁杰瑞、齐鲁药业、浙江海正、复宏汉霖、正大天晴、阳光国健、双鹿药业、华兰基因、安徽生物科技安科生物、嘉禾生物、哈药集团生物工程、通化东宝生物、厦门特宝、信达生物、上海复旦张江生物等。

图3.国内生物类似药研发企业排名

3、生物类似药市场巨大

生物制药是近年来制药行业增长最快的子行业之一。全球市场规模预计将从2016年的2020亿美元增长到2022年的3260亿美元，年复合增长率8.3%。我国市场规模从2012年的627亿元增长到2016年的1527亿元，年复合增长率为24.9%。& 预计2016-2021年，中国生物制药将保持16.4%的年复合增长率，到2021年达到3269亿元的市场规模。随着生物类似药的蓬勃发展，其占比在生物药越来越多。未来几年将是生物类似药发展的黄金阶段，潜在市场规模巨大。

图4.2018（全球）十大畅销生物药销售额

图 5. 2018（中国）十大畅销生物药

4、利好国内政策导向

近年来，我国制定和颁布了多项相关政策，鼓励生物类似药的研发。

图6.中国生物类似药政策发展历程

2015年2月，CDE发布了《生物类似药开发评价技术指南（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，标志着我国生物类似药评价和管理有了基础性可循。原则，为进一步规范此类药物研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定良好基础。

2016年7月，《注册管理办法（修订草案）》进一步规范了生物类似药的概念，收紧了生物类似药的审批标准。

2017年3月，国家药典委发布关于就《生物制品通用名称命名原则规定》征求意见的通知，规范生物制品通用名称，生物类似药命名与原研无异. 我国生物类似药管理逐步走上正轨。未来同类单克隆抗体药物必须申报为生物类似药，很难以新药申报的形式获得批准，增加了单克隆抗体研发的壁垒。政策导向的细节。

2017年7月，CDE发布《贝伐单抗注射液生物类似药临床研究设计与审评注意事项》征求意见通知，首次根据单品开发情况制定审评要点。

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 ，再次明确提出支持生物仿制药的发展。

2017年12月，国家发展改革委印发《关于增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020年）》的通知。政策再次支持创新药，同时明确首个生物类似药为高端药。鼓励市场潜力大、临床价值高的专利到期，首个化学仿制药和生物类似药的开发和产业化。

这些政策的相继出台，为生物类似药的发展提供了有利条件，对我国生物类似药的发展具有极其重要的指导意义。

中国生物类似药研发管线

查询数据发现，截至2019年12月，中国约有391种生物类似药，是生物类似药数量最多的国家。在国内，成为当下的热门话题，随着大量原研药专利即将到期，生物类似药成为战场，吸引了众多药企布局。

我国在研的生物类似药靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、HER2。涉及的包括阿达木单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、依那西普、英夫利昔单抗、地诺单抗、非格司亭、培非草、帕汀类、雷珠单抗、甘精胰岛素、奥马珠单抗等近50个原研药。

笔者选取了10个具有代表性的原研药，对其在中国的生物类似药研发管线进行梳理、分析和总结。请添加更多。

表1.中国生物仿制药

1、利妥昔单抗

图7.利妥昔单抗结构式

利妥昔单抗（®）由百健（）和罗氏（包括美国基因泰克和日本中外药业）联合开发，于1997年11月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2008年4月获得批准3月21日国家药品监督管理局（NMPA）上市。该药为靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，通过补体依赖性细胞毒作用（CDC）与B淋巴细胞表面表达的CD20抗原结合。 ) 和抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤 B 细胞。该药物的批准适应症是非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、寻常型天疱疮、肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎。

今年2月25日，首个国产利妥昔单抗生物类似药汉力康®获批上市。该药是复宏汉霖自主研发的首个针对（1）复发或耐药滤泡性中央型淋巴瘤；（2）既往未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；（3）@ >CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤()治疗，即原中国获批的利妥昔单抗的所有适应症。作为国内首个生物类似药，汉力康®的获批填补了我国生物类似药市场空白，提升高质量生物制剂的可用性，从而使更多的淋巴瘤患者受益。

此外，还有5个药物处于临床III期，1个处于临床II期，2个处于临床I期，1个处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表2.利妥昔单抗生物仿制药研发管线

2、曲妥珠单抗

图8.曲妥珠单抗结构式

曲妥珠单抗（赫赛汀®）由基因泰克（罗氏的子公司）开发，于1998年9月25日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2002年9月5日获得美国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市. 曲妥珠单抗是一种人源化 IgG1κ 型单克隆抗体，可与肿瘤细胞上的 HER2 结合并介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。该药物用于治疗HER2过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性胃癌或食管胃结合部腺癌。

目前，尚无曲妥珠单抗生物类似药获准在中国上市。第一梯队有两款处于BLA申报阶段的药物，分别是三生国健的CMAB-302和复宏汉霖的HLX-02。其中，复宏汉霖HLX-02是首个通过头对头国际多中心临床研究并获受理申请的曲妥珠单抗生物类似药，有望成为公司第二个获批在中国医药上市的生物类似药。

除了2个BLA应用药物外，还有5个药物处于临床III期，6个药物处于临床I期，9个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表3.曲妥珠单抗生物类似药研发管线

3、贝伐单抗

图9.贝伐单抗结构式

贝伐单抗 (®) 是一种通过重组 DNA 技术制备的人源化单克隆抗体 IgG1。它与人血管内皮生长因子 (VEGF) 结合，抑制 VEGF 与其受体的结合，并阻断血管。产生抑制肿瘤细胞生长的信号通路。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，已被用于各种恶性肿瘤的治疗。

贝伐单抗在中国的专利保护已于2018年到期。目前，中国仅有齐鲁药业的安克达®，已于今年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。该药是国内首个获批上市的贝伐单抗生物类似药，处于第一梯队。

根据查询数据，目前国内处于BLA上市申请阶段的贝伐单抗生物类似药有2个，分别是沉阳阳光药业的SB-8和信达生物的IBI-305。此外，还有12个药物处于临床III期，11个药物处于临床I期研究阶段。具体信息如下表所示：

表4.贝伐单抗生物类似药研发管线

4、雷珠单抗

图10.雷珠单抗结构式

雷珠单抗（）由基因泰克（罗氏旗下）和诺华联合开发，于2006年6月30日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，中国于2011年12月31日获得国家药品监督管理局批准中国国家药品监督管理局（NMPA）。雷珠单抗是人源化 IgG1κ 单克隆抗体的 Fab 片段，可与激活形式的血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的受体结合位点结合，阻止 VEGF-A 与内皮细胞相互作用。与 VEGF 受体（和）结合，从而减少肿瘤血管生成。该药用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜血管阻塞引起的黄斑水肿（RVO）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病性视网膜病变（DR）。

目前有2个药物处于临床III期，1个处于临床I期，2个药物处于临床前研究阶段。其中齐鲁药业的QL-1205于2016年9月获得临床批件，目前已进入临床III期。是研发进度最快的雷珠单抗生物类似药。具体信息如下表所示：

表5.雷珠单抗生物类似药研发管线

5、西妥昔单抗

图11.西妥昔单抗结构式

西妥昔单抗（）由礼来（礼来子公司）与百时美施贵宝联合开发，于2004年2月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，中国于2005年12月30日获得国家药品监督管理局批准（国家药品监督管理局）。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR），并竞争性抑制EGF和其他配体（如转化生长因子α）与该受体结合。该药物目前在全球范围内被批准用于转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌和非小细胞肺癌。

2017年，随着该药在中国的专利到期，国内多家药企布局了该药的研发，但目前还没有国内获批的西妥昔单抗生物类似药。目前进展最快的是四川科伦药业的KL-140，目前处于III期临床研究阶段。除该药外，还有8个处于临床I期的药物，具体信息见下表：

表6.西妥昔单抗生物仿制药研发管线

6、英夫利昔单抗

图12.英夫利昔单抗结构式

英夫利昔单抗（Like®）由杨森（强生公司的子公司）开发，于1998年8月24日获得美国食品药品监督管理局（FDA）和2007年5月17日国家药品监督管理局（NMPA）批准用于营销。该药物是一种人鼠嵌合单克隆抗体。作为一种肿瘤坏死因子 (TNF) 阻断剂，它可以与可溶性和跨膜形式的 TNFα 以高亲和力结合，并抑制 TNFα 与其受体的结合。该药物被批准用于克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病和白塞病。

目前，中国有5个英夫利昔单抗生物类似药，其中1个在BLA上市申请中的CMAB-008（上海百脉博药业），2个处于临床III期的GB-242（嘉禾生物）。）、HS-626（浙江海正）、2个处于临床前研究阶段的药物。具体信息如下表所示：

表7.英夫利昔单抗生物仿制药研发管线

7、阿达木单抗

图13.阿达木单抗结构式

说到著名的“药王”修美乐®，业界应该无所不知。它是世界上第一个与可溶性人TNF-ɑ特异性结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75相互作用的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体，可有效阻断TNF-ɑ的相互作用。 TNF-ɑ的炎症作用。此外，阿达木单抗还可能产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），并通过与跨膜TNF-ɑ结合诱导细胞凋亡。，去除一部分致病靶细胞。

自 2012 年以来，艾伯维的 ® 已连续七年成为全球单药销量第一。不过，由于价格偏高，《毒王》在国内的销量不如国外火爆。值得庆祝的是，今年11月28日，修美乐被国家医保局正式列入国家医保药品目录。纳入医保后，阿达木单抗医保支付标准为1290元/件，惠及广大患者。

鉴于阿达木单抗广阔的市场空间，国内药企纷纷启动了阿达木单抗生物类似药的临床试验。2019年11月7日，博泰生物制药有限公司宣布，公司自主研发的格来力®（阿达木单抗注射液）获国家药监局正式批准用于治疗类风湿性关节炎、强直性等自身免疫性疾病脊椎炎和牛皮癣。这是国内首个获批的阿达木单抗生物类似药。

随后，2019年12月10日，海正药业自主研发的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁®）上市申请获国家药监局批准，适应症为强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和斑块状银屑病。安建宁®是国内第二个阿达木单抗生物类似药。

除已获批的格来力®和安健宁®外，还有2个药物处于BLA申报阶段，4个处于临床III期，10个处于临床I期，11个处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表8. 阿达木单抗生物类似药研发管线

8、依那西普

图14.依那西普结构式

依那西普（®）是第一个获批治疗类风湿性关节炎（RA）的TNF拮抗剂，由安进和辉瑞共同开发，于1998年11月2日获得美国FDA批准，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准2010年2月26日，依那西普可以特异性结合TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面TNF受体的结合。该药用于治疗 4 岁以下患者的类风湿性关节炎 (RA)、多关节幼年特发性关节炎 (JIA)、银屑病关节炎 (PsA)、强直性脊柱炎 (AS)、严重的非放射轴性脊柱关节炎和斑块型银屑病 (PsO)和更老。

三项依那西普生物类似药已获准在中国上市，分别是三生国健的依赛普®、上海赛金生物的强科®和浙江海正的安柏诺®。通用名称为重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。与原研药依那西普（恩利®）相比，三生国健的益赛普®在中国获批上市时间更早。

备注：三生国健的益赛普®、赛金生物的强科®和海正药业的安柏诺®（均为依那西普生物类似药），但由于结构差异，未经过头对头临床试验对比验证，这些产品并未严格认定为生物类似药国际上。

此外，齐鲁医药还有一款QL-0902处于BLA上市申请阶段，有望成为国内第四个获批上市的依那西普生物类似药。1个处于临床II期，1个处于临床I期，2个处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表9.依那西普生物仿制药研发管线

9、帕妥珠单抗

图15.帕妥珠单抗结构式

帕妥珠单抗由基因泰克（罗氏的子公司）开发，于2012年6月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）和2018年12月17日国家药品监督管理局（NMPA）的批准。帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制 HER2 与其他 HER 家族成员之间的配体依赖性异质性，靶向表皮生长因子受体 2 蛋白 (HER2）)。二聚化，阻断细胞周期，诱导细胞凋亡。该药被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。

我国该品种生物类似药研发集中在临床I期（2款）和临床前（5款）研究阶段，涉及嘉禾生物、正大天晴、Bio-Tech、北京天光时、齐鲁医药，上海福州。复宏汉霖、苏州康宁杰瑞等多家生物制药公司的具体信息见下表：

表10.帕妥珠单抗生物类似药研发管线

10、狄诺塞麦

图16. 结构式

（®）由安进（）开发，于2010年5月26日获得欧洲药品管理局（EMA）批准，今年5月22日获得NMPA有条件批准。它适用于治疗无法切除或可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括骨骼成熟（定义为至少一根体重≥45 kg 的成熟长骨）的成人和青少年。该药物是一种全人源 IgG2 型单克隆抗体，可结合 RANK 配体 ( )，RANK 配体是破骨细胞形成、功能和存活所必需的可溶性或跨膜蛋白。

目前，国内已有多家药企在布局地诺单抗生物类似药，其中齐鲁药业的QL-1206和绿叶药业的LY-处于领先地位，处于III期临床研究阶段。此外，还有5个药物处于临床I期，4个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表11. 生物类似药研发管线

总结

目前，共有4款“国产”生物类似药获批上市，分别是复宏汉霖的汉力康®、百科的格乐®、海正药业的安健宁®、齐鲁药业的安健宁®。高达®。此外，还有多个生物类似药在BLA上市申请和临床III期，涉及靶点包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、HER2等。各大药企的临床试验正在紧锣密鼓地进行中。该产品的开发标志着国内生物类似药行业的蓬勃发展。

国产药物的研发离不开相关政策的支持。2015年起，我国出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，指导和规范生物类似药的研发与评价，并出台了一系列相关政策。这些政策的陆续出台，注册审批路径日趋清晰，无疑为生物类似药的成功上市提供了必要条件。未来几年，中国生物类似药市场规模有望呈现爆发式增长，迎来“黄金时代”。

参考：

1.药都数据库

2.NMPA/CDE/FDA官网

3.复宏汉霖、生物科技、齐鲁药业等官方网站。