贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性

1. 临床试验中的不良反应 贝伐单抗治疗不同恶性肿瘤的几项临床试验已经开展，其中大部分与化疗联合使用。本节描述了从超过 3,500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。2. 最严重的药物不良反应是（1) 胃肠穿孔[见注意事项]（2) 出血，包括在（非小细胞肺癌）患者中更常见的肺出血/咯血[见注意事项]（3)动脉血栓栓塞[见注意事项]（4)临床安全性数据分析表明，贝伐单抗可能导致高血压和蛋白尿。剂量依赖性。（5) 在各种临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者最常见的药物不良反应包括高血压、疲劳或虚弱、腹泻和腹痛。3.@ > 关于某些严重不良反应的更多信息 以下药物不良反应使用 NCI-CTC 报告在接受贝伐单抗的患者中观察到毒性标准（ ）。（1) 胃肠道穿孔 部分接受贝伐单抗治疗的患者出现严重的胃肠道穿孔。在转移性乳腺癌或非鳞状患者中，临床试验报道了胃肠道穿孔。穿孔发生率仅为1%，与在转移性结直肠癌或转移性肾细胞癌患者中高达 2%，或在接受卵巢癌一线治疗的患者中。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。这些胃肠道穿孔是致命的。肠道穿孔的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上看到的游离气体（无需治疗即可缓解）到伴有腹部脓肿和致命结果的肠穿孔。在某些情况下，存在潜在的腹腔内部炎症，可能来自胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程与胃肠道穿孔和贝伐单抗之间是否存在因果关系尚未确定。（2) 瘘管在接受贝伐单抗治疗的部分患者中发生严重的瘘管，包括致命病例。在贝伐单抗的临床试验中，2% 的转移性结直肠癌和卵巢癌患者发生胃肠道瘘，而在其他类型的患者中发生率较低。在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜、泌尿生殖系统和胆管瘘）很少报道（≥0.1% 至 胃肠道瘘发生在 2% 的转移性结直肠癌和卵巢癌患者中，而在其他类型癌症患者中发生率较低。在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜、泌尿生殖器和胆管瘘）很少报道（≥0.1% 至 胃肠道瘘发生在 2% 的转移性结直肠癌和卵巢癌患者中，而在其他类型癌症患者中发生率较低。在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜、泌尿生殖器和胆管瘘）很少报道（≥0.1% 至

【忌讳】

已知对以下情况过敏的患者禁用贝伐单抗：1. 产品中的任何成分。2. 中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体。

【预防措施】

1. 胃肠道穿孔 患者在接受贝伐单抗治疗时胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加（见不良反应）。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。2. 瘘管患者在接受贝伐单抗治疗时可能会增加发生瘘管的风险（见不良反应）。发生气管食管 (TE) 瘘管或任何 4 级瘘管的患者应永久停用贝伐单抗。在存在其他瘘管的情况下继续使用贝伐单抗的信息有限。胃肠道外瘘管患者应考虑停用贝伐单抗。3.@> 出血 接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，特别是与肿瘤相关的出血（见不良反应）。贝伐单抗治疗期间出现 3 级或 4 级出血的患者应永久停用贝伐单抗。通常通过影像学或临床症状和体征判断的 CNS 转移患者被排除在贝伐单抗临床试验之外。因此，没有相关的前瞻性随机试验评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者中枢神经系统出血的体征和症状，如果发生颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。在患有先天性出血素质和获得性凝血障碍的患者中，或在开始使用贝伐单抗之前接受全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者中，

因此，在对此类患者进行贝伐单抗初始治疗前应慎重考虑。然而，在接受贝伐单抗治疗期间发生静脉血栓形成的患者中，当同时使用全剂量华法林和贝伐单抗治疗时，3 级或更高级别出血的发生率没有增加。4. 由于伴随未经批准的玻璃体内使用引起的严重眼部感染（见不良反应）有报道称，在未经批准的个体和群体严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染）在批准玻璃体内使用后已有报道。其中一些事件会导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。贝伐单抗不可用于玻璃体内使用。5. 肺出血/咯血（见不良反应） 接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能有严重的甚至在某些情况下致命的肺出血/咯血的风险（见出血）。近期肺出血/咯血（>1/2 茶匙鲜红色血液）的患者不应接受贝伐单抗治疗。6. 高血压 在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗之前，应充分控制既往高血压。

贝伐单抗治疗期间建议监测血压（见不良反应）。在大多数情况下，高血压患者通过个体化标准抗高血压治疗得到充分控制。患有严重高血压且未通过抗高血压治疗充分控制的患者，或患有高血压危象或高血压脑病的患者，应永久停用贝伐单抗7.在贝伐单抗治疗的脑病综合征 (RPLS) 患者中报道，这是一种罕见的神经系统疾病，其特征是癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴有或不伴有高血压。RPLS的诊断需要通过脑部影像学检查结果来确认，最好是MRI。对于 RPLS 患者，建议进行特定的对症治疗，包括控制高血压，同时停用贝伐单抗。对既往 RPLS 患者重新开始贝伐单抗治疗的安全性未知（见上市后经验）。8. 在接受贝伐单抗联合化疗的患者的临床试验中观察到动脉血栓栓塞（见不良反应），包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗塞（动脉血栓栓塞，包括 MI )，高于单独接受化疗的患者。发生动脉血栓栓塞的患者应永久停用贝伐单抗。

65 岁以上有动脉血栓栓塞病史或接受贝伐单抗联合化疗的患者在贝伐单抗治疗期间发生动脉血栓栓塞的风险增加。用贝伐单抗治疗此类患者时应谨慎。9. 静脉血栓栓塞（见不良反应） 使用贝伐单抗治疗时，患者可能有发生静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。如果患者出现危及生命的（4 级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞，则应停用贝伐单抗。栓塞事件≤3 级的患者需要密切监测。 10. 充血性心力衰竭（见不良反应） 临床试验中报告了符合充血性心力衰竭 (CHF) 诊断标准的事件。从无症状的左心室射血分数降低到需要治疗或住院的有症状的 CHF。使用本产品治疗患有临床严重心血管疾病的患者时应谨慎，例如有冠心病病史或充血性心力衰竭。大多数 CHF 患者患有转移性乳腺癌并且之前接受过蒽环类药物治疗，或者之前接受过左胸壁放射治疗，或者有其他发生 CHF 的危险因素。有临床明显心血管疾病或既往充血性心力衰竭病史的患者应谨慎使用贝伐单抗。11 中性粒细胞减少症 严重的中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症和 发烧或感染严重中性粒细胞减少症（在某些情况下甚至死亡）的发生率有所增加。

12. 伤口愈合并发症 贝伐单抗可能对伤口愈合产生不利影响。大手术后至少 28 天不应开始使用贝伐珠单抗，或者应等到手术伤口完全愈合后再使用贝伐珠单抗。对于在贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合并发症的患者，应暂停贝伐单抗治疗，直至伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应停止贝伐单抗治疗（见不良反应）。13.@> 蛋白尿（见不良反应） 临床试验结果显示，接受贝伐单抗联合化疗的患者蛋白尿发生率高于单独接受化疗的患者。在接受贝伐单抗治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）并不常见。如果出现 4 级蛋白尿，应永久停止贝伐单抗治疗。14. 超敏反应，输液反应（见不良反应） 患者可能处于输液反应/超敏反应的高风险中。建议在贝伐单抗给药期间和之后密切观察患者，就像所有治疗性人源化 mAb 输注一样。如果发生反应，应停止输注并开始适当的治疗。全身性预防不能防止此类反应。15. 卵巢功能衰竭/生育能力（见不良反应和在孕妇和哺乳期妇女中的使用）贝伐单抗可能会损害女性的生育能力。因此，在使用贝伐单抗治疗之前，应与可能有生育能力的女性讨论保留生育能力的方法。16. 驾驶和使用机器的能力 尚未研究贝伐单抗对驾驶和使用机器的能力的影响。然而，没有证据表明贝伐单抗治疗可能会增加损害驾驶或操作机器能力或导致心智能力下降的不良事件的发生率。

【药物相互作用】

与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用1. 抗肿瘤药物对贝伐单抗药代动力学的影响 根据群体 PK 分析的结果，未观察到化疗与贝伐单抗的共同给药。抗代谢物之间存在有临床意义的相互作用。贝伐单抗单药治疗与贝伐单抗联合α-2a 干扰素或其他化疗（IFL、5-FU/LV、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或多柔比星、顺铂/吉西他滨），对贝伐单抗清除率的影响既没有统计学意义，也没有临床相关性。2. 贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响一项药物-药物相互作用研究结果表明，贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38的药代动力学研究无显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学以及通过测量游离铂和总铂确定的奥沙利铂的药代动力学没有显着影响。影响。研究结果证实，贝伐单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学没有显着影响。由于患者之间的高变异性和有限的样本量，根据结果​​无法得出关于贝伐单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。3.@> 贝伐单抗联合苹果酸舒尼替尼 在两项关于转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐单抗（10 mg/kg 每 2 周一次）联合苹果酸舒尼替尼治疗的 19 名患者中有 7 名报告了微血管溶血性贫血 (MAHA)替尼的组合（每天50毫克）。MAHA 是一种溶血性疾病，其特征是红细胞碎裂、贫血和血小板减少。此外，在一些患者中观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经系统症状。所有这些发现随着贝伐单抗和舒尼替尼的停药而恢复并且是可逆的。（见注意事项高血压、蛋白尿、RPLS）4.

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