贝伐珠单抗联合化疗一线治疗老年mCRC患者的不断增长研究态势

张军

2013年1月24-26日，一年一度的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤学论坛（ASCO GI）在旧金山召开。作为抗肿瘤血管生成治疗药物的典型代表，贝伐单抗一直是转移性结直肠癌（mCRC）基础研究和临床实践的热点。今年的ASCO GI共有33篇相关报告，涉及一线治疗、跨线治疗、维持治疗和二线治疗，显示了该领域不断增长的研究趋势。

■老年人口研究

AVEX 研究：首次证明联合贝伐单抗对老年 mCRC 患者的益处

结直肠癌（CRC）主要好发于老年患者，我国约70%的结直肠癌患者年龄在70岁以上。但由于老年患者器官功能障碍、合并症、身体状况不佳等多种原因，临床研究大多将其排除在外。因此，老年患者往往存在治疗不足的问题，需要评估和优化最佳治疗方案。. 贝伐单抗联合化疗现已成为 mCRC 的标准一线治疗方案之一，此前的亚组分析表明，老年患者可以从这种联合治疗中获益。在这次会议上，

本研究共纳入 280 例年龄≥70 岁未经治疗的 mCRC 患者，以 1:1 的比例随机分为卡培他滨组或卡培他滨联合贝伐单抗组。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，贝伐单抗联合卡培他滨组的中位 PFS 比卡培他滨单药组长近 4 个月（9.1 个月 vs 5.1 个月，P<0. 001，图），疾病进展风险降低了 47%（HR=0.53）。亚组分析显示，无论性别、年龄、基线体能状态（PS）评分、既往辅助治疗、原发疾病和转移灶与贝伐单抗治疗的 PFS 获益一致。客观缓解率（ORR，19. 观察到胃肠道穿孔等。先前关于贝伐单抗的研究数据是一致的[摘要号 337]。

作为全球首个分子靶向药物应用于老年mCRC患者的前瞻性III期临床研究，AVEX研究结果显示贝伐单抗联合卡培他滨在提高老年mCRC患者PFS和ORR方面具有明显优势。重要的实用价值，表明贝伐单抗联合卡培他滨可以成为老年转移性结直肠癌患者有效且耐受性良好的治疗选择。

■一线治疗

研究：贝伐单抗联合方案高效且可耐受

比较贝伐单抗联合三药方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）与标准贝伐单抗联合二药方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸+亚叶酸）在一线治疗中的疗效和安全性治疗mCRC，意大利学者开展了一项随机III期临床研究（研究）。共纳入508例不可切除不可切除的mCRC患者，按照1:1的比例随机分为贝伐单抗联合组（A组）和贝伐单抗联合组（B组）。两组都接受了最多的治疗。12个周期，随后贝伐单抗+5-氟尿嘧啶维持治疗直至进展，研究的主要终点是PFS。结果显示，A组的中位PFS显着长于B组（1< @2.2 个月 vs 9.7 个月，P=0.0012），疾病进展风险降低）。27%（HR=0.73），缓解率（RR）也显着提高（65% vs 53%，P=0.006）。不良反应），A组腹泻、口腔炎和中性粒细胞减少症的发生率增加，但其他AE、AE导致的死亡等与B组无显着差异，未发生意外AE[摘要号336] . 研究结果表明，与联合方案相比，贝伐单抗联合方案显着延长了PFS，同时显着提高了ORR，安全性尚可，对需要快速缩小肿瘤以控制症状的患者具有重要价值或将其转化为可切除的，并且值得进一步研究。研究。

PEAK研究：一线治疗中含帕尼单抗的方案并不比含贝伐单抗的方案更有效

德国学者开展II期头对头临床研究（PEAK研究），比较方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）联合贝伐单抗或帕尼单抗一线治疗285例KRAS野生患者的疗效和安全性型 mCRC。结果显示，联合贝伐单抗组与联合帕尼单抗的中位 PFS（P=0.35）、OS（P=0.14） 和 ORR）抗体组相似，但帕尼单抗组3级及以上皮疹、低镁血症、黏膜炎不良反应发生率较高；提示一线化疗联合贝伐单抗治疗KRAS野生型的疗效与与帕尼单抗联合的单克隆抗体相似，并且具有更好的安全性[ No.

■维护处理

研究亚组分析：双靶向维持治疗的探索

在2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的一项随机对照III期研究结果显示，贝伐单抗联合一线化疗后未进展的患者接受贝伐单抗联合厄洛替尼的后续维持治疗。中位 PFS 显着长于单药贝伐单抗维持治疗。本次会议公布了本研究中KRAS基因突变状态及化疗方案相容性亚组分析结果。

在研究中随机分配的 452 名患者中，403 名具有明确的 KRAS 基因状态，KRAS 突变率为 42%。亚组分析显示，自化疗随机分组完成后，贝伐单抗联合厄洛替尼维持治疗显着延长了总体人群PFS（10.6个月vs9.3个月，P=0.01< @1），KRAS 野生型亚组也有延长趋势（10.9 个月 vs 9.7 个月，P=0.14<@1），而 KRAS 突变亚组（9.8 个月 vs 9.8 个月，P=0.393） 没有差异[摘要] No. 457]。

联合化疗亚组分析显示，无论联合化疗（卡培他滨+奥沙利铂）还是贝伐单抗，一线贝伐单抗的疗效相似，PFS为8.6、9.@ >0 个月和 9.0 个月，ORR 分别为 51%、52% 和 59%；然而，毒性谱因方案而异，中性粒细胞减少症和腹泻更为常见，在含伊立替康的联合方案组中更为常见，而在含奥沙利铂的联合方案组中神经毒性更为常见[摘要号 448]。

■跨线治疗

和 TML 研究：进展后继续使用贝伐单抗的益处的人群分析

2010 年发表的一项研究表明，对于一线使用含贝伐单抗的方案，进展后继续使用含贝伐单抗的方案可显着延长首次进展后的 OS。在本次会议上，一项研究的亚组分析显示，在男性和女性疾病进展后继续使用贝伐单抗的疗效相似[摘要号 514]。

2012年TML研究结果也证实，对于贝伐单抗联合一线化疗后首次出现疾病进展的mCRC患者，在二线化疗的基础上继续联合贝伐单抗可进一步延长OS（因为疾病进展后随机分组） ）。根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 的这项研究结果计算，11.2 个月 vs 9.8 个月，P=0.0062） 2013年1月23日，贝伐单抗被批准用于贝伐单抗联合化疗一线治疗后疾病进展的患者。到目前为止，还没有发现与贝伐单抗疗效相关的生物标志物，也没有发现血浆生物标志物的研究。继续；进一步寻找更多受益于贝伐单抗治疗的人群 [摘要 No.

研究：进展后改用帕尼单抗并不比继续使用贝伐单抗好

在这次会议上，另一项 II 期临床研究（研究）在 182 名 KRAS 野生型 mCRC 患者中进行，这些患者在贝伐单抗联合含奥沙利铂的方案中取得进展。联合贝伐单抗或帕尼单抗方案的疗效和安全性。

结果显示，贝伐单抗组和帕尼单抗组之间的中位 PFS（9.2 个月 vs 7.7 个月）和 OS（21.4 个月）相似，而发生率两组 3/4 级不良事件的发生率分别为 65% 和 78%。本研究结果进一步验证了TML研究的结论，同时也提示对于一线使用贝伐单抗联合化疗后首次出现疾病进展的患者，二线继续使用贝伐单抗的疗效为不逊于改用帕尼单抗[摘要] No. 454]。

■ 总结

在mCRC领域，贝伐单抗的应用范围已涵盖一线治疗、二线治疗和交叉线治疗，发挥着越来越重要的作用。2013年1月，FDA批准贝伐单抗用于mCRC跨线治疗的新适应症，本次ASCO GI公布的AVEX、、、TML、PEAK等研究成果进一步丰富了贝伐单抗在老年人中的应用。转移性结直肠癌、维持治疗和跨线治疗的临床证据使贝伐单抗的临床应用越来越确定和扩大。[]

（上海交通大学医学院附属瑞金医院张军）