基于此项III期临床研究显示抗新生血管的靶向治疗药物

在各种分子抗血管生成靶向药物中，血管生成抑制剂贝伐单抗（，）是第一个被证明具有生物优势的靶向药物。

迄今为止的临床研究表明，抗血管生成靶向治疗药物与化疗联合应用取得了良好的临床疗效。2007年，美国ASCO会议中心解释了可能的机制如下：抗血管生成药物可以促进肿瘤血管正常化，改善局部肿瘤微环境。特别是缺氧的改善；促进药物的输送，从而降低对化疗的抵抗力，还可能促进放射治疗，从而可能延长生存期。山东省肿瘤研究所肿瘤科匡建民

一、近年来贝伐单抗4项重要临床试验

2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，贝伐单抗15mg/kg，与单纯的紫杉醇/卡铂化疗相比，不仅客观缓解率显着提高（27% vs 10%，p<0.@ >0001 ）和无进展生存期（6.4 个月 vs4.5 个月，p<0.@>0001 ），并且还显着延长了患者的生存时间，中位生存时间 12.5个月和10.@>2个月（p=0.@>007）。这是晚期非小细胞肺癌历史上第一次总计划将生存率提高到一年以上被誉为具有里程碑意义的突破。根据这项 III 期临床研究的结果，美国食品药品监督管理局已批准贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗无出血史的晚期非鳞状细胞癌患者，成为根据组织病理学类型选择的首选治疗方案。

Yu等人报道的试验。在 2007 年 ASCO 年会上，2009 年发表在 of 上的一项多中心 III 期随访临床研究在欧洲进行，主要比较了两种不同剂量的 。（7.5mg/kg 和 15mg/kg）联合吉西他滨/顺铂 (GC) 方案与单独 GC 化疗之间的无进展生存期差异。该试验的受试者是 1043 名未经治疗且无脑转移的晚期非鳞状细胞癌患者。结果表明，化疗联合不同剂量的贝伐单抗可显着延长无进展生存期。低剂量组PFS6.7个月，与安慰剂组6.1个月相比，死亡风险降低25%（HR=0.@>75， P=<

正在影响临床试验。共有 743 名患有晚期或复发性疾病的患者被纳入研究。在接受贝伐单抗联合一线化疗后，他们被随机分配接受贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼的维持治疗，直至疾病进展。主要终点是 PFS。研究的患者人群为 52% 的男性、78% 的白种人和超过 80% 的腺癌。结果证实，与单独使用贝伐单抗相比，贝伐单抗联合厄洛替尼作为维持治疗可以显着延长PFS（4.7个月vs3.75个月，p=0.@>0012），疾病进展风险显着降低 28%（HR=0.@>72，P=0.@>0012）。亚组分析显示，年龄、种族、性别、吸烟史、

SAiL 研究是一项多中心、开放标签、单臂研究。符合条件的患者接受了多达 6 个周期的贝伐单抗加化疗，然后接受贝伐单抗维持治疗直至疾病进展。入组工作于 2008 年 7 月完成，全球共有 2172 名患者参加了这项研究。截至 2009 年 7 月，中位无进展生存期为 7.8 个月，总生存期为 14.6 个月，未见特殊的意外副作用。在中国，共有9个中国大陆中心参与了研究，共有198名患者入组。有效率为68.7%，疾病控制率为96.4%，无进展生存时间8.8个月，中位总生存期（OS）为1 8.5 个月，没有出现新的安全问题。

二、贝伐单抗系列的意义

自2009年肿瘤生长需要新血管的理论正式提出以来，经过近10年的不懈探索，抗血管生成理论终于在21世纪第一个十年被临床实践验证。可以说，此时，抗癌治疗从理论到实践的重大突破。从过去对晚期恶性肿瘤的细胞毒治疗，到今天的抑制信号转导通路和抑制血管生成，人们治疗恶性肿瘤的视野大大拓宽，手段不断增多，疗效不断提高。得到了不断改进。由此产生的抗血管生成与传统疗法等新方法联合使用或维持，或交替或单独使用，形成今天的千花盛开，千马奔腾的局面。同时，对其作用机制的不断探索正在形成一个新的热点研究领域。近年来各种抗血管生成化合物的出现就是对这一现象的最好注脚。

贝伐单抗系列研究向我们展示了循证医学的魅力。高置信度证据的反复验证，为识别该治疗模式奠定了基础。事实上，这就是传统科技原理的可重复性的最好例证。治疗模型的建立需要重复和验证，这是我们临床研究的基本原则之一。贝伐单抗系列研究在这方面为我们树立了榜样。这种全局验证，工作量大，难度高，协调难度大，不是亲临现场的人很难想象，但毕竟做了。因此，结果的可靠性不容质疑。

贝伐单抗系列研究首次用于治疗晚期非小细胞肺癌，中位生存时间超过12个月。更重要的是，它改变了我们对晚期非小细胞肺癌治疗的思考。人们重新认识到肺癌组织学在治疗决策中的重要性，以及一些需要考虑的重要临床特征。过去将肺癌分为小细胞和非小细胞的简单方法显然不足以应对异质性明显的肺癌。我们过去相信这一点，但没有可验证的工具，我们只能幻想空中楼阁。今天，我们已经证实了我们手中拥有武器的理论推测，并且这个假设已经变得非常具有临床意义。在那之后，培美曲塞使这个假设更加现实。这也是晚期非小细胞肺癌中位生存时间突破一年瓶颈的重要原因。这样，基于组织学特征制定晚期非小细胞肺癌的策略是近10年来肺癌临床的重要进展之一。

三、抗血管生成策略的不足

装置的成功引发了该领域研究的更大热潮。从目前的研究来看，单克隆抗体、小分子化合物、单靶点、多靶点、作用于血管内皮生长因子或作用于新毛细血管内皮，几乎都可以想象，并且有相应的化合物或药物正在研发中。但到目前为止，抗血管生成的弱点在于虽然被称为靶向药物，但它并没有像抑制EGFR信号通路那样明确的靶点。到目前为止，还没有发现明确的生物标志物来预测疗效。问题是它的疗效，就像所有靶点不明确的药物一样，必须有一个难以跨越的平台。在贝伐单抗的系列研究中，我们看到了这个平台，即非小细胞肺癌的治疗效果大，总体中位无进展时间，也就是只有6-8个月，中位总体生存时间在13-14个月之间。因此，相对于历史而言，这一成就可以欢欣鼓舞，但不是庆祝的时候。

在非小细胞肺癌需要分为EGFR突变和非突变的今天，与EGFR TKI靶向患者几乎相似的贝伐单抗必须回答一个问题：这两组不同人群的疗效如何？对于 EGFR 突变的患者，化疗加贝伐单抗能否优于 EGFR TKI 单药治疗？还是EGFR TKI加贝伐单抗更有优势？化疗加贝伐单抗治疗 EGFR 野生型患者是否与普通人群一样有效？这些都是需要更多临床研究来阐明的新问题。因此，贝伐单抗挑战本身才刚刚开始。

最后，不能避免抗血管生成药物是非常昂贵的药物。它们的成本效益是否最佳？有限的医疗资源能否负担得起如此昂贵的药品，是需要面对的现实。欧洲对贝伐单抗治疗乳腺癌说“不”，英国 NICE 小组对西妥昔单抗治疗非小细胞癌说“不”，这是非常明确的信号——药物经济学的考虑是不可避免的。