肺鳞癌占非化疗靶向治疗的发展引领了晚期治疗策略的变革

肺鳞癌在非小细胞肺癌（）中的比例逐年下降，但仍占新发​​病例的30%左右。鳞状细胞癌具有其独特的流行病学、临床病理学和分子学特征。化疗和靶向治疗是主要治疗方法，根据患者的分子生物学特征、组织学类型和体能状态（PS）评分选择治疗方案。靶向治疗的发展导致了晚期治疗策略的一场革命。遗憾的是，EGFR突变和ALK突变主要存在于非鳞癌中，肺鳞癌的治疗一直没有突破，治疗选择相对有限。然而，近年来，

晚期肺鳞状细胞癌的化疗选择

研究表明，吉西他滨联合顺铂仍能提供最佳的 PFS（4.3 个月）和 OS（9.4 个月）；培美曲塞对鳞癌疗效不佳，不推荐；白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线治疗疗效优于紫杉醇联合卡铂，客观缓解率（ORR）为41% ，并且 3/4 级神经病变和骨关节炎的发生率较低。nab-PC用于晚期一线化疗有效，可提高晚期肺鳞癌的缓解率，但不赢得PFS和OS；日本 LETS 研究表明，S-1/卡铂的 OS 优于紫杉醇/卡铂。在肺鳞状细胞癌患者中，S-1/卡铂方案不良反应低，使更多患者使用多西他赛作为二线治疗可能提高生存率。基于这项研究，S-1/卡铂可被视为肺鳞状细胞癌的一线治疗选择。S-1/卡铂方案不良反应低，使更多患者使用多西他赛作为二线治疗可能提高生存率。基于这项研究，S-1/卡铂可被视为肺鳞状细胞癌的一线治疗选择。

研究表明，对于晚期或复发性，奈达铂+多西他赛方案在总生存期和不良反应方面优于顺铂+多西他赛方案（中位13.6个月，95%CI11.@ >6-15.6vs.11.@>4个月95%CI10.2-12.2).虽然OS一年多了，后续评价认为，该方案可作为东亚人群治疗非小细胞肺鳞癌的新治疗方案，需要对其他人群进行进一步研究，以在全球范围内推广该方案。

鳞状细胞癌新药探索的失败与希望

靶向治疗药物

PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 在细胞 DNA 损伤修复中起关键作用。PARP抑制剂可以降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，增加肿瘤细胞对DNA损伤因子的敏感性，从而提高化疗和放疗的疗效。进入临床试验阶段的PARP抑制剂有很多，其中研究进展最快的是（BSI-201)。它是一项随机开放的III期临床试验，旨在比较GC联合方案与GC单用该方案治疗晚期肺鳞癌的疗效，该研究纳入825例接受初始化疗的IV期肺鳞癌患者，按1： 1. 于 4 日给药，8、11天，第1-8天每平方米给予吉西他滨，第1天根据AUC=5给予卡铂，每3周给予化疗。研究的主要终点是 OS，要研究的次要终点包括 PFS、疾病进展时间（TTP）、ORR、安全性/耐受性和生活质量。由于未能达到主要终点，该临床研究已终止。

IGF-IR 抑制剂

Ⅰ型胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）在多种恶性肿瘤中过度表达，可抑制细胞凋亡，与肿瘤细胞的恶性转化、浸润和转移密切相关。IGF-IR抑制剂，例如(CP-)，可以选择性地抑制IGF-IR，从而抑制肿瘤细胞增殖。等人进行的多中心随机开放III期临床试验也比较了联合PC方案和PC方案治疗晚期非肾上腺皮质的疗效和安全性。该研究计划纳入 820 例非腺体 IIIb/IV 期患者，根据性别、组织学类型以及之前是否接受过辅助化疗进行分层，然后按 1:1 随机分配到治疗组或对照组进行治疗。将以 10 mg/kg 或 20 mg/kg 给药，紫杉醇/m2，卡铂AUC=6，化疗3周1次，共6次化疗。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。卡铂AUC=6，每3周化疗一次，共化疗6次。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。卡铂AUC=6，每3周化疗一次，共化疗6次。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。每3周化疗一次，共化疗6次。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。每3周化疗一次，共化疗6次。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、ORR、安全性、生活质量、分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示，组和对照组的OS时间分别为8.5个月和10.3个月（HR=1.@>23，P=0.051)，该组未获益，HR对对照组更有利，不良事件发生率组53.8%（184/342例），4例8.对照组7%（165/339例），该组因严重毒副作用发生治疗相关死亡8例，入组681例时终止临床研究。

EGFR-TKI 和 EGFR 单克隆抗体

由于晚期肺鳞癌敏感突变率低，不推荐常规检测EGFR突变和ALK基因。与非鳞状晚期肺鳞癌相比，肺鳞癌的研究极为滞后，缺乏临床有效的分子靶向药物。一项吉非替尼治疗 EGFR 突变肺非腺癌的研究表明，即使是 EGFR 突变鳞状细胞癌患者也不能从 EGFR-TKI 治疗中获益。其原因可能与EGFR下游信号通路的PI3K/Akt突变有关。例如，30% 的鳞状细胞癌有突变和高拷贝数，而只有 3% 的腺癌。EGFR突变是非排他性的，两者共存可能导致对吉非替尼耐药。

虽然 EGFR 突变在肺鳞状细胞癌中很少见（

Dr. 等人发表的 LUX 研究试验。是一项多中心 III 期临床试验，将阿法替尼随机分配给厄洛替尼，用于治疗铂类方案失败的晚期肺鳞状细胞癌患者的二线治疗。由于 EGFR 突变检测在临床鳞状细胞癌中不是常规要求，因此 EGFR 突变患者在入组前不需要进行筛查。共有 795 名患者被纳入研究。主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期。该试验获得了统计学上的阳性结果，阿法替尼和厄洛替尼延长了无进展生存期 [2.7 个月 vs.1.@>9 个月，风险比 0.81（95% 置信区间 < @0.69~0.96), P=<

LUX 研究能否将 EGFR-TKI 确定为晚期肺鳞状细胞癌的标准二线治疗？试验和试验均未显示 EGFR-TKI 在未选择/野生型晚期 中优于常规化疗。除非患者有特殊的口服治疗需求或化疗禁忌症，许多医院不推荐厄洛替尼作为鳞状细胞癌的一线二线治疗，化疗仍然是肿瘤科医生最常用的二线治疗选择。因此，二线治疗中使用多西他赛代替厄洛替尼作为对照组更为合理，或者应加入多西他赛作为三线比较。此外，在阿法替尼和厄洛替尼的头对头比较中，虽然获得了统计学上的阳性结果，无进展生存期少于 1 个月，总生存期超过 1 个月。利多3级不良事件，阿法替尼在临床实践中的价值有待进一步探讨。

西妥昔单抗是一种与 EGFR 特异性结合的单克隆抗体。它与现有的小分子EGFR-TKI的不同之处在于该药物与EGFR的细胞外部分结合，可以阻断受体介导的信号。同时，它还引起EGFR的内吞和降解，并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀死表达EGFR的肿瘤细胞。2009年发表了西妥昔单抗联合化疗作为晚期一线治疗的Ⅲ期随机对照研究（FLEX ）结果。与单独化疗相比，接受西妥昔单抗的患者生存期显着延长，中位生存期为 1.@>2 个月（10.1 个月 vs.11.@>3 个月，P=0.044) 在所有组织学亚组中都可以看到这种生存优势。腺癌 12.0 个月 (9.6–14.8)vs10.3 个月 (8.3–12. 1)，鳞状细胞癌 10.2 个月（8.2–12.0)vs8.9 个月（7. 8–9.8).即便如此，FLEX研究中肺鳞癌的中位OS仅为10.2个月，获益极为有限，显然不能满足临床需要。@9.8)。即便如此，FLEX研究中肺鳞癌的中位OS仅为10.2个月，获益极为有限，显然不能满足临床需要。@9.8)。即便如此，FLEX研究中肺鳞癌的中位OS仅为10.2个月，获益极为有限，显然不能满足临床需要。

该研究比较了（抗EGFR的第二代单克隆抗体，D8)?健在联合顺铂与健在联合顺铂治疗鳞状细胞癌，这是目前特异性针对IV期肺癌的病例数最多的病例） . 鳞状细胞癌临床研究结果表明：与GP一线治疗相比，联合GP与GP一线治疗相比，PFS和OS显着延长。联合化疗组总生存期获益（HR=0.84， P=0.12)，中位总生存期为11.@>5个月，而单纯化疗组9.9个月。本组≥3项不良反应较高，包括皮疹和低镁血症，这一结果并未给临床带来惊喜，肺鳞状细胞癌的中位 OS 仍不超过 1 年。

成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂

12%的鳞癌患者有FGFR扩增，临床前研究显示其抑制剂等有疗效。行动目标是 FGFR??，III 期 LUME 研究评估了多西他赛加（n=206) 与多西他赛加安慰剂（n=199)）作为二线治疗的疗效和安全性治疗方案的结果显示，无论组织学类型如何，联合应用均延长了 PFS，降低了 23% 的肿瘤复发风险，显着延长了腺癌患者的总体生存 OS。在入组人群中 42.1%为鳞癌患者，疾病控制率高于腺癌，但OS比腺癌差。因此，

免疫治疗药物

与 PD-1 受体结合并阻断其与 PD-L1-PD-L2 的相互作用，从而释放 PD-1 通路介导的免疫反应抑制，包括抗肿瘤免疫反应。2014 年 12 月，FDA 加速批准治疗对其他药物没有反应的不可切除或转移性黑色素瘤患者。这是一项多中心、单臂、II 期临床研究，纳入了 117 名 IIIB/IV 鳞状上皮病患者，这些患者之前至少接受过 2 次全身治疗（65% 接受过 3 次或更多治疗）但出现恶化，3 mg/kg iv 每 2 周一次，主要终点为 OS。结果显示，26%的患者有SD疗效，毒副作用可耐受。中位 OS 为 8.2m(0-17), 1年生存率为41%。III-017 期研究结果表明，在二线肺鳞状细胞癌患者中，与标准多西他赛单药化疗相比，中位 OS 提高了 3.2 个月。FDA 于 2015 年 3 月 4 日批准用于治疗铂类化疗期间或化疗后转移性鳞状细胞癌进展的患者，成为第一个在肺癌中显示出生存疗效的 PD-1 抑制剂。目前PD-L1和PD-1需要更有效的生物标志物来预测免疫治疗的疗效，目前有几种检测方法用于检测基于免疫组织化学（IHC）的蛋白表达水平。表达的异质性？什么检测平台？切点值的选择需要进一步确认。同时，合适的剂量？联合治疗策略（联合化疗？其他监测点抑制剂？TKI？）？需要澄清确切的疗效预测标志物。目前，鳞状细胞癌免疫治疗的临床研究较多，如(anti-CTLA-4)?(anti-PD-1)?(anti-PDL1)? （反 PDL1)。

抗血管生成治疗

晚期抗血管生成药物有多种，包括针对 VEGF 或 VEGF 受体的单克隆抗体和多靶点抗血管生成药物。

化疗联合贝伐单抗不适合晚期肺鳞癌的治疗。等进行了一项随机II期临床试验，比较贝伐单抗联合PC方案和单独PC方案治疗晚期的疗效。本研究中，9例患者死于治疗相关毒性，贝伐单抗组8例，对照组1例，主要死于大咯血、肺出血和肝功能衰竭。贝伐单抗组 6 例患者出现大咯血，其中 4 例为肺鳞状细胞癌患者的致命性出血。因此，出于安全考虑，贝伐单抗禁用于鳞状细胞癌。

索拉非尼联合化疗也不适合晚期肺鳞癌的治疗。等人进行的一项多中心随机安慰剂对照III期临床试验评估了索拉非尼联合PC方案治疗IIIb/IV期的疗效。研究结果显示，索拉非尼组和对照组的中位 OS 分别为 10.7 个月和 10.6 个月（HR 为 1.@>15，P= 0.915)，索拉非尼组无明显生存获益，且索拉非尼组增加了鳞状细胞癌患者的治疗相关死亡（HR=1.@>85)，所以这项研究于 2008 年 2 月 18 日提前终止。

贝伐单抗等治疗肺鳞癌的失败，给晚期肺鳞癌的抗肿瘤血管靶向治疗泼了一盆冷水，但失败却孕育了希望。Endo是我国自主研发并上市的内源性抗血管生成药物。2005年ASCO报道了的Ⅲ期临床研究结果，表明联合NP治疗晚期患者可显着改善患者的RR?TTP，且未显着增加化疗的不良反应. 病理亚组分析显示肺鳞癌患者也受益，内毒素联合NP组明显优于NP组（RR：37.98% vs18.18%， p=0.@ >0086;TTP:< @6.45 个月 VS3.45 个月，p=0.0000)。2010年ASCO再次报道Endu 2725例 大规模IV期临床研究结果再现并验证了Endo III期临床研究结果，Endo与标准含铂双药联用包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨在内的一线化疗都可以突破。化疗是一个瓶颈，可以延长患者的总体生存期。分层分析表明， 联合化疗对肺鳞状细胞癌保持一致的安全性和有效性。其中，391例鳞癌患者接受一线治疗，有效率高达35.95%，TTP：8.2个月，中位生存时间：17.3个月，一年生存率：65%，也明显优于单纯化疗。关注出血问题，Ⅲ~IV级出血不良反应发生率仅为0.62%。鳞状细胞癌中未见重度咯血报道，轻度咯血仅为1.@>78%。联合化疗在鳞状细胞癌中显示出较高的安全性，具有令人鼓舞的临床应用前景。2011年JTO发表的一项研究也证明，重组人内皮抑素联合PC化疗也能显着提高缓解率和临床应用。受益率与肺鳞状细胞癌患者的良好安全性一致。内治疗联合化疗治疗肺鳞状细胞癌安全有效，颠覆了肺鳞状细胞癌抗血管生成治疗禁忌的传统临床观念。患者带来新的希望。

2014 年发表的一项 III 期研究结果重新点燃了对鳞状细胞癌患者进行抗血管生成药物治疗的希望。共有 1253 名以顺铂为基础的一线化疗失败的患者（包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌）被纳入研究。患者被随机分配到多西他赛组或多西他赛组。与单纯化疗相比，+化疗组显着改善患者的PFS和OS，达到预设的主要研究终点；OS 和 PFS 在组织学类型（包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌人群）的亚组分析中保持一致的益处。联合化疗组鳞状细胞癌患者的 PFS 和 OS 均延长。以 DOC 为基础的组合并未增加 SAE 和致命不良事件的发生率；这是第一个临床研究表明新药联合标准化疗对铂类化疗后进展的 IV 期患者具有总体生存益处。第一种被批准用于鳞状细胞癌患者二线治疗的抗血管生成药物。

晚期肺鳞状细胞癌的治疗前景

近年来，肺鳞癌的发病率不断下降，但其治疗也不容忽视。第三代铂类双联化疗仍然是晚期肺鳞状细胞癌的标准治疗方法。培美曲塞不适用于肺鳞状细胞癌患者，因为毒性严重，疗效不比吉西他滨和贝伐单抗好。目前，肺鳞癌的靶向治疗药物仍然缺乏。免疫抑制剂在治疗肺鳞状细胞癌方面似乎更有效，但仍需要分子标志物检测来指导治疗。内源性抗血管生成药物Endo治疗晚期肺鳞癌的初步结果和二线治疗的成功，我们也看到了抗血管生成治疗晚期肺鳞癌的希望，我们期待更多的临床治疗研究能够取得令人鼓舞的结果。（转化医学网）