贝伐珠将贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的一线治疗进展

对于晚期非小细胞肺癌（）患者，以铂类为基础的双药化疗是传统的标准一线治疗，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1] . 近年来研究发现，针对肿瘤生物学特性开发的靶向治疗药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼等，具有靶向性和非特异性。它是细胞毒性的特征，已被证明可以显着提高非小细胞肺癌患者的生存率。贝伐单抗 ( ) 是一种重组人源化单克隆 IgG1 抗体，与血管内皮生长因子 ( , VEGF) 具有高亲和力，可减少血液供应，肿瘤的供氧等因素通过抑制新血管的形成。营养物质的供应抑制肿瘤生长[1]。该药于2004年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期结直肠癌的一线治疗，成为首个临床应用的靶向VEGF药物。作为全球首个获批上市的抗血管生成单克隆抗体，贝伐单抗已在全球市场获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，使用患者已超过50万案例。在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究证实，贝伐单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且可耐受性好。其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌的标准一线方案之一。本文就贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的进展进行综述。

1 一线联合化疗

临床前研究模型表明，一线贝伐单抗联合化疗可以从不同的肿瘤中获益[2-4]。在皮下人肺癌（Calu-6 细胞系）的动物模型中，与任一单一药物的活性相比，抗 VEGF 药物与顺铂联合的生物活性显着增加。1998年，公司启动了一项II期临床试验（研究），以评估贝伐单抗在新诊断的IIIb/IV期或复发患者中的疗效[5]。在这项研究中，99 名患者被随机分配到贝伐单抗 7.5 mg/kg（n=32) 或 15 mg/kg（n=35) 卡）铂（AUC=< @6) 和紫杉醇（200 mg/m2) 每 3 周一次）或单独使用卡铂和紫杉醇（n=32)）。患者继续治疗直至疾病进展。或治疗 1 年，以先发生者为准。这是一项开放标签的临床试验，其中对照组（未使用贝伐单抗）的患者可以在疾病进展贝伐单抗治疗后交叉接受高剂量的贝伐单抗治疗。主要终点是肿瘤进展时间（TTP）和反应率。贝伐单抗15 mg/kg（Bv15)组，无论是缓解率还是总生存期（OS）均高于对照组（单纯化疗组），差异无统计学意义。值得注意的是在 8 个月的 III 期临床试验中，所有组患者的中位生存期均高于卡铂和紫杉醇，对照组的中位总生存期出乎意料地长（14.9 个月），部分原因可能是 59% 的患者与 Bv15 交叉。7.5 mg/kg 在 q3w 贝伐单抗组中，较高比例的 IV 期主要鳞状细胞癌患者入组，这可能导致疗效较差（11.6 个月）。安全性结果显示，6例患者（9%）发生咯血事件，4例死亡。其中，5 个发生在 Bv7.5 组中。在多变量分析中，除贝伐单抗治疗外，仅鳞状细胞癌（4/6 例）被确定为危险因素。这一结果导致具有鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者被排除在临床试验之外。这可能导致疗效较差（11.6 个月）。安全性结果显示，6例患者（9%）发生咯血事件，4例死亡。其中，5 个发生在 Bv7.5 组中。在多变量分析中，除贝伐单抗治疗外，仅鳞状细胞癌（4/6 例）被确定为危险因素。这一结果导致具有鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者被排除在临床试验之外。这可能导致疗效较差（11.6 个月）。安全性结果显示，6例患者（9%）发生咯血事件，4例死亡。其中，5 个发生在 Bv7.5 组中。在多变量分析中，除贝伐单抗治疗外，仅鳞状细胞癌（4/6 例）被确定为危险因素。这一结果导致具有鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者被排除在临床试验之外。

根据研究结果，ECOG 于 2001 年对 878 名晚期或复发性 IIIB/IV 期患者发起了一项随机 II/III 期临床研究（研究）[6]。该研究排除了鳞状细胞癌患者。纳入的患者被随机分配接受 200 mg/m2 紫杉醇和卡铂 (AUC=<@6)) 单独化疗和贝伐单抗化疗（15 mg/kg q3w）。6个周期的治疗后，贝伐单抗联合化疗组的患者继续接受贝伐单抗单药治疗，直至确认疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是 OS。研究结果表明，在贝伐单抗组中，总生存期 OS（12.3 vs 10.3 个月）具有临床和统计学意义的延长，生存14.2个月的腺癌患者亚组分析。与对照组相比，无进展生存率和缓解率均具有统计学意义。安全性结果显示，与贝伐单抗相关的主要显着风险是 ≥3 级出血事件的增加（4.4% 比对照组高）1.1%）。在前 56 名接受 Bv15 PCb 治疗的患者中发生致命的咯血事件后，先前有肉眼咯血的患者随后被排除在本研究之外。最常见的不良事件是肺部，但也发生了其他≥3级出血事件，包括胃肠道出血（1.2%）、中枢神经系统出血（0.7%）和鼻出血（0.@ >7%）。一项回顾性分析检查了可预测早发性严重肺出血的临床和影像学危险因素，包括：病变位置、是否存在空洞、肿瘤大小、血管受累、支气管内病变的存在和胸腔内病变的数量。 治疗组其他≥3 级非出血性事件的高发生率包括血栓栓塞、高血压和蛋白尿。

总体而言，贝伐单抗卡铂和紫杉醇方案耐受性良好，在 ECOG 4599 研究中，所有接受贝伐单抗治疗的非鳞状 患者的中位生存期为 12.3 个月，亚组分析显示生存时间的腺癌患者进一步达到 14.2 个月，这是所有先前临床研究中最长的生存获益。2006年10月，FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂化疗作为晚期非鳞状细胞癌的一线治疗。

贝伐单抗联合不同的含铂双药化疗（顺铂和吉西他滨）对 IIIb/IV 期患者的临床疗效在欧洲的一项（试验）III 期临床试验中得到证实 [7]。在这项研究中，患者被随机分配接受顺铂 80 mg/m2 和吉西他滨 1250 mg/m2（最多 6 个周期）贝伐单抗 7.5 mg/kg（n=345) 和 15 mg /kg (n=351) 或安慰剂 (n=347)) 每 3 周一次，直到疾病进展。需要注意的是，这项研究的功效不够强大。两种剂量的贝伐单抗之间的疗效差异为主要终点 PFS 的最终分析表明，贝伐单抗（Bv7.5 或 Bv15) 顺铂/吉西他滨 (CG) 化疗在 PFS 方面具有临床意义和统计学意义的显着改善。添加贝伐单抗后，客观缓解率 (ORR) 也有所提高。然而，在 Bv7.5 CG 组和 Bv15 CG 组中，OS 的 HR 为 0.93(95%CI,0.78～1.1< @1)and1.03( 95% CI, 0.86～1.23). 其原因尚不清楚，但可能与快速研究执行期间的后续主动药物治疗。这使得在 OS 分析中存在一个不受控制的因素。当贝伐单抗与 CG 化疗联合使用时，安全性与基于每种成分的已知毒性预测的一样。

(SAiL) 研究是一项多中心、开放标签、非安慰剂对照的国际临床试验 [8]，旨在在更广泛的患者群体中获得额外的安全性和有效性数据。根据研究者的判断，贝伐单抗每 3 周一次（7.5 mg/kg q3w 和 15 mg/kg q3w 可以使用）联合标准一线化疗药物（按照批准的国家处方信息使用） ） 应用。然而，中国的一项特殊协议修正案表明，只有 Bv15 可以与 PCb 结合使用。共有来自 39 个国家的 2 252 名患者 [意向治疗 (ITT) 人群 2 212 名患者] 入组，其中 201 名患者来自中国大陆。

中国患者和整个研究人群的安全性结果大体相似。两个人群的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。另一方面，中国亚组≥ 3 级蛋白尿的发生率较高（中国人群8.6%，整个人群3.1%）。疗效结果证实，贝伐单抗治疗在肿瘤进展时间 (TTP) 和 OS 结果方面的益处超过其他早期临床试验。

目前，贝伐单抗已成为非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物。多项大规模临床研究证实，在一线含铂化疗结束后，继续应用贝伐单抗维持治疗可为患者提供最长的生存获益。但接受贝伐单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率尚未得到证实。大型IV期临床研究SAiL的2212例患者中，共有880例患者因各种原因未接受贝伐单抗维持治疗，1332例患者接受了维持治疗。第35届ESMO年会公布了本研究中接受贝伐单抗维持治疗的患者的安全性数据。

在第 35 届 ESMO 年会上，等人报告了一项大型观察性队列研究中组织学分类的亚组分析结果。本研究在更接近真实临床情况的大人群中进一步验证了贝伐单抗联合治疗在晚期治疗中的有效性和安全性。直接比较腺癌和非腺癌患者疗效的结果也再次提示贝伐单抗在腺癌患者中的疗效优势更加明显。两组患者的OS在未经调整前均达到统计学意义（P=0.02)，而根据基线预后因素调整后的P值为0.058，在a临界状态。虽然最终的疗效差异仍有待进一步确认，

众所周知，在所有研究中，-分析在循证医学中的证据水平最高，对其结果的解释也是最可靠的。第35届ESMO年会公布了贝伐单抗联合含铂化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的分析结果。该研究涵盖了所有更重要的贝伐单抗II/III期临床试验，共纳入2 194例患者，其中1 876例疾病进展，1 563例死亡。生存已成为共识，作为评估肿瘤患者在临床试验中是否具有临床获益的金标准。在这项研究中，与单纯化疗相比，接受贝伐单抗联合化疗的患者死亡风险显着降低，风险比（HR）=0.90，P=0.03。在 PFS 方面，接受贝伐单抗治疗的患者疾病进展时间显着延长，HR=0.72，P