曲妥-2靶向药物的治疗珠单抗-

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。发病率呈逐年上升趋势，且有年轻化趋势。其死亡率在女性恶性肿瘤中居首位。为了提高患者的生存率和生活质量，必须寻求新的治疗方法。降低乳腺癌复发率的方法。

靶向治疗作为除手术、放疗、化疗三种传统治疗方法之外的一种新型治疗方法，具有特异性强、疗效显着、毒副作用小等优点。靶向药物的深入研究和应用也取得了突破。目前乳腺癌靶向治疗靶向的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

靶向HER-2的药物

人表皮生长因子受体 2（HER-2） 在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。发现 20% 到 30% 的乳腺癌患者在 HER-2 基因中过表达，即高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后及转移密切相关，且该类型乳腺癌侵袭性强，预后较差，抗HER-2靶向药物的出现改善了乳腺癌的预后癌症患者。靶向HER2的药物主要分为两类：3类：

1 类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

第二类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物是拉帕替尼。

3类药物为单克隆抗体与化疗药物的偶联物，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-(TDM1）.

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗 ( ) 是世界上第一个针对 HER-2 的人源化单克隆抗体，它特异性结合 HER2 受体的细胞外 IV 区并抑制 HER2 受体的激活。该药物于 1998 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。曲妥珠单抗在辅助、新辅助和转移性乳腺癌中占主导地位。

研究表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发的相对风险降低46%～52%，死亡的相对风险降低约33%。联合化疗可显着提高新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。然而，应注意曲妥珠单抗的心脏毒性。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗 ( ) 是第二种针对 HER-2 靶点的重组人源化单克隆抗体，它特异性结合 HER2 受体的细胞外 II 区并抑制 HER2 受体的激活。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗

可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，可提高患者的临床反应率。2014 年，英国癌症协会决定使用曲妥珠单抗、多西他赛和帕妥珠单抗作为治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的标准方案。

帕妥珠单抗单药使用对心脏有毒性作用，但这种副作用远小于曲妥珠单抗。

拉帕替尼

拉帕替尼 ( ) 是一种喹唑啉衍生物，一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于 EGFR 和 HER-2 靶点。拉帕替尼口服耐受性良好，可通过血脑屏障。与化疗相结合，对乳腺癌脑转移患者有较好的疗效。

目前，拉帕替尼主要用于接受化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者的二线治疗。研究表明，曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物联合治疗一线治疗后出现进展的HER-2阳性乳腺癌患者，其疗效优于单用拉帕替尼，主要表现在显着延长PFS。，临床受益率显着提高，总生存期（OS）显着提高。

拉帕替尼也显示出心脏毒性，但它的毒性低于曲妥珠单抗。

T-DM1

T-DM1 是一种与曲妥珠单抗和微管抑制剂美登素 DM1 结合的新型 HER-2 靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用和细胞毒物质的抗肿瘤作用，还可以促进细胞毒药物与HER-2表面受体的结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，减少不良反应。

单独使用 T-DM1 比拉帕替尼联合卡培他滨更有效，并且可以显着延长 mPFS 和 OS。目前，T-DM1已取代拉帕替尼成为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗。

来那替尼

是一种不可逆的泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向 HER-2 和 HER-1 的多个靶点。对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在用来那替尼治疗后仍能取得良好的治疗效果。

对于曲妥珠单抗敏感和耐药的乳腺癌患者，曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗可能比单药治疗更有效。

靶向 VEGF 的药物

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因子，血管生成是肿瘤发生、发展和转移的主要原因。因此，靶向血管生成也是乳腺癌治疗的重要策略之一。

目前可应用于乳腺癌的抗血管生成药物包括：靶向VEGF的贝伐单抗、靶向血管内皮生长因子受体2的雷莫芦单抗、多靶向索拉非和舒尼替尼。

贝伐单抗

贝伐单抗（）是世界上第一个针对血管内皮生长因子A（VEGF-A）亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可以选择性地结合VEGF并阻断其生物活性，影响新生血管。形成，从而抑制肿瘤生长。

2004年2月，美国FDA批准贝伐单抗作为世界上第一个抑制血管生长的单克隆抗体供临床使用。但随后的研究发现，贝伐单抗联合化疗可提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS，但对OS无益处，并增加严重不良反应的发生率。因此，2011 年 11 月，美国 FDA 因其安全性和有效性而撤回了贝伐单抗用于治疗乳腺癌的适应症。

然而，贝伐单抗治疗晚期乳腺癌的研究并未终止。贝伐单抗和化疗等多项研究表明，贝伐单抗联合化疗一线治疗取得进展后，二、三线贝伐单抗联合单药化疗仍能达到PFS和OS。有利。

尽管上述阳性结果重振了人们对贝伐单抗治疗的信心，但鉴于对获益和风险的评估，2014年美国ASCO晚期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出贝伐单抗仅适用于症状较重或症状较重的患者。危及生命的内脏转移患者。

索拉菲尼

索拉非尼（）是一种多靶向抗血管生成口服药物，靶向多种酪氨酸激酶受体。

比较索拉非尼联合化疗对治疗期间或治疗后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌疗效的研究表明，PFS具有统计学意义，但改善的临床意义不大，需要进一步的临床研究。

雷莫芦单抗

() 是一种完全人源化的单克隆抗体。

研究表明，与多西他赛联合安慰剂相比，雷莫芦单抗联合多西他赛对转移性乳腺癌患者的PFS有所改善，但未达到mPFS（主要终点），因此雷莫芦单抗是否可以用于乳腺癌患者，还需要进一步的临床研究来证实。

舒尼替尼

作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼可同时抑制VGFR和Fms样酪氨酸激酶受体。

一项III期临床研究表明，与卡培他滨相比，舒尼替尼单药治疗既往治疗过的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益，因此舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌。该方案还需要更多的临床试验来进一步证实。

EGFR靶向药物

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟和退化中起重要作用。EGFR还参与抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、血管生成和凋亡。

西妥昔单抗

西妥昔单抗可特异性作用于EGFR的胞外区，竞争性阻断表皮生长因子等配体与EGFR的结合，使受体失活，从而阻断肿瘤细胞内的信号转导，抑制增殖。并诱导细胞凋亡。

在乳腺癌的治疗中，大量临床前研究证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，客观缓解率高于西妥昔单抗单药治疗。

吉非替尼

吉非替尼是一种小分子、可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。体外实验研究表明，它可以抑制动物乳腺癌的生长，但多项针对晚期转移性乳腺癌的II期临床试验表明疗效并不理想。

研究表明，在他莫昔芬治疗后发生转移或复发的乳腺癌患者中，吉非替尼联合他莫昔芬的临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂。

厄洛替尼

厄洛替尼 () 对于接受贝伐单抗和厄洛替尼节拍化疗的 HER-2 阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼和贝伐单抗。治疗后临床获益率显着提高，中位进展时间显着延长。一些体外研究表明，厄洛替尼可显着抑制炎症性乳腺癌的进展，为未来治疗炎症性乳腺癌提供了一种替代方法。

靶向 mTOR 的药物

磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K/Akt/mTOR) 是细胞中重要的信号通路。在乳腺癌的发生发展中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥着重要作用。

一方面是HER2通路的下游，PI3K/AKT/mTOR通路的激活参与曲妥珠单抗耐药；药物的发病机制。

西罗莫司

() 是第一个 mTOR 抑制剂。II期临床试验证实了西罗莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效。研究结果显示，90例乳腺癌患者的临床受益率均大于75%。

依维莫司

依维莫司是 mTOR 靶蛋白的抑制剂。大量研究表明，依维莫司通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路的活性来逆转芳香酶抑制剂的耐药性。依维莫司联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌可逆转曲妥珠单抗耐药，增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。

对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，改用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012年7月，FDA批准依维莫司用于治疗激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的绝经后妇女。

对于 CDK4/6 抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6） 是一种丝氨酸 (Ser)/苏氨酸 (Thr) 激酶，通过与细胞周期蛋白 D 结合来调节细胞从 G1 期到 S 期的转变。

派罗斯克雷

() 是一种 CDK4/6 抑制剂，可抑制 CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。II期研究结果显示，与来曲唑单药一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者相比，哌泊克雷联合来曲唑在PFS方面具有显着获益（20.2 个月与 .10.2 个月，P<0.001）。

基于II期试验取得的显著成果，2015年2月，美国FDA加快批准哌泊克雷联合来曲唑作为治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的初始方案。

靶向 /2 突变的 PARP 抑制剂

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)通过影响DNA损伤修复诱导肿瘤细胞凋亡，导致DNA损伤积累。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，由于 /2 经常缺乏或突变，PARP 抑制剂（ ）可抑制 /2 介导的同源重组 DNA 修复以促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放射治疗和烷化剂和铂类药物的疗效。以化疗为主。

目前，作为PARP抑制剂的代表，正在进行相关的临床试验。

其他新型靶向药物

氧化酶 2 (COX-2）

COX-2在大多数正常组织中不表达，但在各种恶性肿瘤中过度表达。COX-2 过表达与肿瘤生长、增殖、HER-2 过表达和无肿瘤存活率降低密切相关。此外，临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂比单独使用芳香酶抑制剂更有效。作为COX-2抑制剂的新治疗靶点，其疗效仍需进一步研究证实。

热休克蛋白 (HSP)

热休克蛋白 90 ( ) 是一组在生物进化过程中高度保守的分子伴侣。它在肿瘤的发生、发展和预后中发挥重要作用，已成为新兴抗肿瘤药物的靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨基激酶受体HER-2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER-2是最敏感的蛋白激酶，抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性.

PD-1 和 PD-L1

程序性死亡受体 1 (PD-1） 和程序性死亡受体-配体 1 (PD-L1）) 是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路。当 PD-L1 在癌症 (TNBC) 中表达阳性时)患者，免疫治疗药物（如 ）可作为此类患者的重要治疗手段。