TKI耐药的EGFR突变治疗人民医院戈伟治疗耐药

TKI耐药的EGFR突变治疗.ppt

上传者：wj 文件编号：上传时间：2019-12-12 格式：PPT 页数：53 大小：3.65MB

治疗TKI耐药EGFR突变治疗武汉大学人民医院葛伟目前转移性疾病的一线治疗仍以铂类双药化疗为主。针对HER家族，尤其是HER1或EGFR抑制剂，带来了显着的转化，对EGFR突变基因的患者尤其有效。市场上有2种药物：

吉非替尼和厄洛替尼，它们的一线适应症严格限于EGFR突变患者。和（抑制 HER2 和 HER3） 等二代 TKI 正在开发西妥昔单抗（一种 EGFR mAb），仅在美国获批。（2013）http:

10...2013.06.009 先进的一线治疗方案。(2013）http:

10...2013.06.009 原发性和继发性耐药 中位进展时间为 9-13 个月。初级电阻：

疾病进展发生在TKI治疗的前3个月，发生率<10%，一般为4~9.6%；机制不明，可能与KRAS、PI3K突变、ALK重排或PTEN缺失有关，或含有继发于耐药的SCLC成分：

TKI 治疗 3 个月后发生疾病进展 机制：

20外显子选择性耐受基因突变占63%，其他如c-met（5%）或HER2（13%）扩增，腺癌转化为SCLC（3%）罕见；未检测到 AKT1、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、 或 NRAS 获得性突变。

4% 的患者可能同时出现多种机制。(2013）http:

10...2013.06.-TKI 获得性耐药标准已应用于单药治疗并满足以下一项或两项：

肿瘤检测到敏感的EGFR突变并达到临床完全或部分缓解，或病情稳定6个月以上。

在过去 30 天内继续使用 TKI 治疗，或根据 WHO 标准出现疾病进展。

尚未使用新的治疗方法。

..TKI 耐药治疗 原发耐药患者的治疗尚无循证医学数据。(2013）http:

10...2013.06.耐药性治疗 原发性耐药患者的治疗 无循证医学数据 继发耐药型突变 c-met 扩增 EGFR下游信号通路的分子变化和 TEM 亚型和组织学转化。(2013）http:

10...2013.06.009继发性TKI耐药的实际治疗问题有哪些进展？

潜在的进展机制？

我需要进行新的活检吗？

如果需要，在哪里？

目前有哪些治疗方案？

TKI治疗可以继续吗？

可以和化疗结合吗？

是否应该在不开始化疗的情况下继续 TKI 治疗？

我是否需要增加 TKI 剂量、换用另一种 TKI 或在化疗一段时间后开始 TKI 治疗？

.(2013）http:

10...2013.06.009一、有多种进展类型的患者需要全身治疗；单部位进展的患者可以通过局部治疗来治疗（受益于手术、放疗或射频消融的脑转移瘤似乎仍然对 TKI 敏感，并且对于头部放疗是可行的，并且不需要在后续期间停止脑 MRI期排除脑转移。(2013）http :

10...2013.06..(2013）http:

10...2013.06.进入血脑屏障的可能机制-.:

938-44.在脑转移中的疗效-.：

938–44.二、潜在的进展机制？

首先确认患者的用药依从性，排除可能影响药物疗效的因素。消化问题、阻碍吉非替尼吸收的食物摄入、开始吸烟、摄入厄洛替尼的质子泵抑制剂或同一细胞色素系统的代谢。在原发肿瘤部位进展缓慢的病例，如食物或药物相互作用，可能在原发肿瘤部位出现快速进展的EGFR耐药（如耐药突变），而在其他部位发生转移的病例，可能有不同的EGFR信号通路. 大纵隔淋巴结的耐药机制进展非常迅速，可能提示“转化”为小细胞肺癌。(2013）http:

10...2013.06.009三、需要重新活检吗？

如果需要，在哪里？

活检对目前的临床实践治疗没有影响但是，获得肿瘤标本可以更容易地了解耐药性的主要机制，以指导治疗或指导患者进行其他治疗研究。活检样本必须足够大，以适应综合耐药机制 CT 或超声引导下的活检分析比细胞学检查更适合骨转移。细胞学检查更适合胸腔积液，或胸膜、脑膜和脑部受累。细胞学也适用于微创手术，例如纵隔镜检查、胸腔镜检查或标准手术。（39% 的重新活检）血浆血清或循环细胞的分子检测不太敏感。(2013）http:

10...2013.06.009 第十届中国肺癌高峰论坛（2013.3.8） EGFR-共识二对于对TKI耐药的突变肺癌，建议重新活检明确耐药的分子机制，鼓励患者参与相应的临床试验。

●共识级别：

2A四、目前推荐使用TKI的患者一线治疗，其他一线治疗方案及后续治疗策略推荐含铂双药化疗±贝伐单抗。研究正在进行中。(2013）http:

10...2013.06..(2013）http:

10...2013.06.009 正在开发的一线治疗新分子药物。(2013）http:

10...2013.06.009 二三线治疗新分子药物正在研发中。(2013）http:

10...2013.06.标准评价的局限性如何评价靶向药物用于肿瘤大小评价：

- 早期肿瘤大小无明显变化 - 肿瘤体积无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤结节减少。

- 肿瘤肿胀、出血和坏死可能表现为肿瘤体积暂时增加 - 一些肿瘤体积缩小，但有局部内部进展。

标准受到挑战 当 TKI 有效时，肿瘤体积会大幅缩小 30% 以上，并且复发时进展缓慢是最常见的情况。根据标准评估的“进展”选择化疗可减少患者从 TKI 中受益的时间，从而使他们能够过早地接受化疗。(2013）http:

10...2013.06.009五、对目前的治疗方案感到困惑，需要继续TKI治疗吗？

化疗联合TKI？

局部治疗联合TKI？

是否增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

靶向药物与 TKI 联用？

.(2013）http:

10...2013.06.009 需要继续TKI治疗吗？

主要问题是 TKI 治疗是否可以在进展后继续。停用 TKI 后，25% 的病例会出现爆发性肿瘤进展。根据回顾性分析，患者的耐药机制可能是基于 TKI 衍生的突变。持续治疗联合化疗可获得 OS 的益处。(2013）http:

10...2013.06.009 重新给药和停药 在TKI停药和重新给药之间的8天内连续进行2次PET扫描，如果早期爆发性进展，它仍然是对 TKI 有效。

然而，由于 PET 价格昂贵且应用不广泛，这种方法不能用作护理标准。PD后用药的讨论：

对一线治疗有反应的EGFR突变患者可以尝试继续厄洛替尼治疗。

原TKI吉非替尼继续治疗失败后的治疗回顾性分析纳入标准：

吉非替尼治疗后达到SD，然后出现进展并停止治疗的患者（n=60）随后接受了RT、姑息治疗、化疗（多西他赛单药化疗）、吉西他滨、长春瑞滨等多种治疗， PS良好的患者接受了两种药物化疗）..（10）：

4217-21.P=0.0426 吉非替尼失败后的治疗 2005 年至 2008 年接受吉非替尼治疗后出现 PR 或 CR 的 16 名患者被纳入后续吉非替尼治疗 氮+紫杉醇治疗紫杉醇：

，d1、8、15，吉非替尼28天周期，从d1开始到用药结束。结果：

RR：

13%，DCR：

75%，mPFS：

4.3m，MOS：

8.1 米。

毒性轻微，无治疗相关死亡 结论：

吉非替尼治疗失败后，吉非替尼+紫杉醇治疗有效，毒性可耐受。(7）:

2747-51.吉非替尼治疗失败后的治疗日本一例35岁患者吉非替尼停药后快速进展，另3例吉非替尼重新给药后肿瘤快速消退进展后厄洛替尼+ 使用培美曲塞。作者认为，疾病进展后继续 EGFR-TKI 治疗应该是对 EGFR-TKI 有效的患者的可选治疗。（3）：

470-4.继续 EGFR-TKI 治疗的注意事项 TKI 与铂类化疗或其他药物（如长春瑞滨、吉西他滨、紫杉烷或培美曲塞）之间的拮抗风险有哪些？

毒性危险因素？

包括、等在内的4项III期临床研究表明，吉非替尼或厄洛替尼仅限于卡铂-紫杉醇或顺铂-吉西他滨双药联用，未表现出明显毒性。什么是替代管理模式？

同步还是顺序？

.(2013）http:

10...2013.06.009五、对目前的治疗方案感到困惑，需要继续TKI治疗吗？

化疗联合TKI？

局部治疗联合TKI？

是否增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

靶向药物与 TKI 联用？

.(2013）http:

10...2013.06.009 化疗±TKI？

化疗±TKI？

在 EGFR 突变患者中，TKI 治疗后获得性耐药 N=78 化疗 N=44 化疗 + TKIN=34 或 五、对当前的治疗方案感到困惑，是否应该继续 TKI？

化疗联合TKI？

局部治疗联合TKI？

是否增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

靶向药物与 TKI 联用？

.(2013）http:

10...2013.06.009 我可以在没有化疗的情况下继续 TKI 治疗吗？

美国纽约一家医院的胸部肿瘤组回顾性分析了 18 名患者。（3）：

在接受局部治疗（手术、射频消融、放疗）后 1 个月内 TKI 治疗重新开始 TKI 治疗后对局部治疗产生获得性耐药的 346 突变患者没有：

使用或不使用吉非替尼的进展化疗 吉非替尼 吉非替尼 + 培美曲塞铂 培美曲塞铂 主要终点：

PFS 联合研究者：

欧洲 日本 亚洲 研究 n≈2018 年第一季度 EGFR 突变的晚期 PD 化疗联合 五、 对当前治疗方案的困惑 需要继续 TKI 治疗吗？

化疗联合TKI？

局部治疗联合TKI？

是否增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

靶向药物与 TKI 联用？

.(2013）http:

10...2013.06.009 增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

是否需要增加 TKI 剂量的问题必须根据脑膜进展的事件来确定。

脑膜进展相对常见，很少伴有继发性耐药突变，例如 .

这可能是因为：

进展与 TKI 无法穿过脑膜有关（<5% 血浆浓度） 增加吉非替尼的剂量在临床上具有良好的耐受性并且在特定病例中有效 其他专家认为从吉非替尼转换为厄洛替尼 以增加有效的 TKI 浓度，或增加厄洛替尼的剂量连续和间断。最后，假设“节律”大剂量厄洛替尼给药可能提供一些疗效。常规剂量）。(2013）http:

10...2013.06.009 增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

增加第一代 TKI（吉非替尼或厄洛替尼）的剂量或换用另一种 TKI 不太可能提供与 EGFR 获得性继发性耐药突变相关的显着益处，或独立于 EGFR 信号传导的进展。益处 在 2 个小型案例研究中，计划使用吉非替尼治疗进展的 EGFR 突变患者改用厄洛替尼。

在 LUX 研究中，DCR 分别为 9% 和 22%，从第一代 TKI 转换为阿法替尼并未对继发性耐药患者产生预期的疗效，ORR 为 7%，OS 获益。(2013）http:

10...2013.06.009 增加 TKI 剂量？

转换为另一个 TKI？

还是在化疗一段时间后重新应用 TKI？

回顾报告：

EGFR 突变肿瘤对 TKI 的敏感性可以在 TKI 停药一段时间后重新建立，即使是化疗。

2603-6.14例EGFR突变患者，TKI治疗后出现获得性耐药，TKI停药后开始TKI治疗，化疗靶向药物联合TKI？

阿法替尼+西妥昔单抗？

厄洛替尼+？

阿法替尼 + 西妥昔单抗单臂研究靶向组合后厄洛替尼或吉非替尼耐药..()...()。该组合是一种人源化单价单克隆抗体，可通过与 Met 的高特异性结合来阻止 HGF 配体结合并阻断下游信号传导。

.():

...靶向结合 TKIR 分层因素 组织学类型 吸烟史 接受过 1-2 种化疗方案 – 2 个可用组织标本（n=128）疾病进展 days+(n= 23）添加 if 标准如果满足标准，则允许交叉到主要研究终点+患者组的人群。（）：

...或安慰剂加厄洛替尼在靶向加 TKI 的晚期 II 期随机对照研究中 主要结果 mPFS：

1.5m(+)mOS:

12.@​​>6m(+)mPFS:

2.@​​>9m(+)HR:

0.53P=0.04HR：

0.37P=0.:

3.8m(+).():

...有针对性的组合：

在 MET 阳性二线或三线治疗患者中联合厄洛替尼与安慰剂加厄洛替尼（1-2 次先前的铂类化疗） 仅 Met 阳性入组 无交叉治疗的生存随访 中心测试：

满足状态；EGFR突变状态7616#（1：

1n=490）靶向结合TKI结论一线使用必须确认EGFR突变肿瘤进展一般会在治疗9-12个月内发生，提示获得性继发性耐药随着再活检的应用越来越广泛和我们对分子异常的了解现在越来越多，关于如何选择合适的治疗方法的数据很少：

继续 TKI 治疗，改用化疗，结合两种治疗，或使用针对其他信号的新治疗：

2603–6.ALK获得性耐药机制....抗增殖药物只作用于肿瘤细胞，部分细胞会产生耐药性。肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压力↑，给药↓残留肿瘤细胞 继续接受血液供应，恢复生长肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供应 贝伐单抗 活血管血浆渗漏正常化 肿瘤细胞..贝伐单抗联合抗细胞增殖使肿瘤药物治疗的A+策略成为现实，并超越了传统的A+疗效靶向治疗。-..EGFR-TKI耐药后治疗：

2013全国肺癌高峰论坛6点共识1、对于耐药突变肺癌，建议重新活检明确耐药的分子机制，鼓励患者参与相应的临床试验。

共识级别：

2A2、对于无症状、缓慢进展、继发耐药的突变型肺癌，建议继续使用。

共识级别：

2B3、表现为继发耐药，孤立进展，建议在继续使用的基础上联合局部治疗。

局部治疗方法的选择以最小创伤为原则。

共识级别：

2B4、EGFR突变的患者在继发耐药后对细胞毒药物治疗受益并产生耐药性，可考虑再次治疗。

共识级别：

2B5、对于一种耐药突变型肺癌，不建议立即转为第二种。

共识级别：

2B6、EGFR突变肺癌，推荐检测BIM，检测原发耐药患者。

共识级别：

指南进展后无症状：

继续厄洛替尼。

进展后的症状：

单一转移（局部治疗+厄洛替尼）；多发转移（全身治疗 + 厄洛替尼）。

..(3）:

346-51得出结论，EGFR-TKI耐药的研究比较成熟。如果耐药机制明确，应积极参与新药临床试验；否则，继续 TKI，根据进展类型联合或换用其他治疗。

指南中没有对 ALK-TKI 耐药后的具体建议，预计耐药机制将进一步阐明，并有更多新的 ALK 抑制剂单独或与其他靶点联合使用的证据。

血管靶向耐药后策略依赖于：

前瞻性验证分子标志物和信号通路，尽早识别和准确检测耐药标志物，优化靶向药物应用模式。

！