慢性淋巴细胞白血病(慢性淋巴细胞白血病)

时间：2022.01.27作者： 浏览次数：382

慢性淋巴细胞白血病是怎么引起的？

(一)发病原因

CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。

1.遗传因素有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

2.染色体异常约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

(二)发病机制

CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。

1.遗传因素CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。

2.染色体CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。

(1)13号染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因)，DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。

(2)12号染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。

(3)11号染色体异常：近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(<55岁)，病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。

(4)6号染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-α(肿瘤坏死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。

(5)14号染色体异常：常表现为易位。在CLL患者中少见，在淋巴瘤患者中多见t(11;14)(q13;q32)易位：在CLL中罕见。14q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclicD1)t(11;14)，常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。

3.特殊基因改变

(1)p53基因：p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。此外，还有10%～15%CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。

(2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。

(3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。

4.细胞因子CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。

细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。

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慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病的治疗是怎样的？

根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。慢性淋巴细胞白血病为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（Rai0～Ⅱ期或BinetA期）患者无须治疗，定期复查即可。

出现下列情况说明疾病高度活动，应开始化疗。

（1）体重减少≥10%、极度疲劳、发热（38℃）>2周、盗汗。

（2）进行性脾肿大或脾区疼痛。

（3）淋巴结进行性肿大或直径>10cm。

（4）进行性淋巴细胞增生，2个月内增加>50%，或倍增时间<6个月。

（5）激素治疗后，自身免疫性贫血或血小板减少反应较差。

（6）骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”。

既往因无药物和方案能够治愈或延长慢性淋巴细胞白血病生存期，治疗均为姑息性，要求毒性小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。

近来研究发现，完全缓解患者生存期较部分缓解和无效者长，因此应致力于提高完全缓解率和尽可能清除微小残留白血病。

（1）化学治疗。苯丁酸氮芥（CLB）是烷化剂，有连续和间断两种用法。连续用药剂量为每日4～8mg/m2，连用4～8周。其间需每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0.4～0.7mg/kg，1天或分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每2～4周为一个循环。对初治慢性淋巴细胞白血病，烷化剂完全缓解率不足10%，总治疗反应率50%～60%，预期中位生存期50～70个月。

氟达拉滨（Flu）是嘌呤类似物，用量一般为每日25～30mg/m2连续3天静脉滴注，每4周重复一次。Flu的完全缓解率达20%～30%，总反应率约80%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。

其他嘌呤类药物还有喷妥司汀（dCF）和克拉屈滨，烷化剂还有环磷酰胺。COP或CHOP联合方案化疗并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺（FC），优于单用Flu，能有效延长初治慢性淋巴细胞白血病的无进展生存期，并成为治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病的化疗方案之一。

（2）免疫治疗。阿来组单抗（Campath-1H）是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部慢性淋巴细胞白血病细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及CD20单抗耐药，而Campath-1H对其仍有疗效。Campath-1H能够清除血液和骨髓内的慢性淋巴细胞白血病细胞，也可考虑用于维持治疗。

利妥昔单抗（Rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因慢性淋巴细胞白血病细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，Rituximab在慢性淋巴细胞白血病患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与Campath-1H相比，Rituximab骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。

（3）化学免疫治疗。Rituximab可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性，Rituximab+Flu的完全缓解率和生存率高于单用Flu。FC联合Rituximab（FCR）治疗初治慢性淋巴细胞白血病，获得完全缓解率70%，总反应率95%，40%以上完全缓解患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病，4年无治疗失败生存率为69%。这是初治慢性淋巴细胞白血病迄今获得的最佳治疗反应。

（4）造血干细胞移植（HSCT）。在缓解期行自体干细胞移植治疗慢性淋巴细胞白血病效果优于传统化疗，患者体内的微小残留病可转阴，但随访至4年时，50%复发。Allo-HSCT治疗慢性淋巴细胞白血病可使部分患者长期存活至治愈，但患者多为老年，常规方案的移植相关并发症多，近年非清髓性干细胞移植技术不断成熟，可望降低移植相关死亡率，提高存活比例。

（5）并发症治疗。因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，慢性淋巴细胞白血病患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。

慢性淋巴细胞性白血病怎么治疗？

临床分期慢淋分期的目的是为了指导临床治疗和估计预后。目前通用的国际临床分期标准如下：

A期：血液中淋巴细胞≥15×109／L，骨髓中淋巴细胞≥40％。无贫血或血小板减少。淋巴结肿大小于3个区域(颈、腋下、腹腔的淋巴结不论一侧或两侧，肝、脾各为一个区域)。

B期：血液和骨髓同上。淋巴结肿大累及3个或更多区域。

C期：血液和骨髓中淋巴细胞同上，但有贫血(血红蛋白，男性＜110g/L，女性＜100g/L)或血小板减少(＜100×109/L)。淋巴结累及范围不计。

治疗A期病人不需要治疗，但应定期观察病情是否有进展。B期和C期病人均需治疗。1．化学治疗：CLB(苯丁酸氮芥)应用最广，用法为①0．1～0．2mg/kg.d，口服，连用6～12天，2周后减至2～4mg／d，长期维持。②间歇疗法，0．2mg/kg.d，口服，连用10～14天，休息2周重复给药。亦可用联合化疗，用CLB十PDN(泼尼松)，CLB0．1～0．2mg／kg．d与PDN10～20mg／d，连用4天，每3周一次。亦可用M12方案，即BCUN(卡氮芥)0．5～1mg／kg，静注，第1天；CYX(环磷酰胺)10mg／kg静注，第2天；L～PAM(苯丙氨酸氮芥)0．25mg／kg．d，口服，第1～14天；VCR(长春新碱)0．03mg／kg静注，第21天；PDN1mg／kg．d，口服，第l～14天。停药4周后可重复。

晚期病例用VCR+CTX+CLB+PDN联合治疗，病人经化疗后大多能达到症状减轻，淋巴结和脾脏缩小，白细胞计数下降。但即使白细胞计数正常，血液和骨髓中淋巴细胞百分数仍增高，血清球蛋白减少，淋巴结和脾轻度肿大常持续存在。停药后数周内即复发的病人需连续不断地治疗。

2.放射治疗：主要用于浅表或深部淋巴结肿大或脾大经上述化疗而疗效不显著。如有压迫或阻塞症状，亦需采用局部放射治疗，效果较好。用60Co作全身照射也能使部分病人缓解，不过现在临床上很少应用。

3.其他治疗：如并发自身免疫性贫血或血小板减少，应采用糖皮质激素治疗，疗效尚佳。或经脾区放疗无效时可考虑脾切除术，术后淋巴细胞变化不大，但血红蛋白和血小板计数常能上升。如有反复感染或严重感染，可应用抗生素。低丙种球蛋白血症者可定期给予丙种球蛋白。另外，中成药六神丸也有一定疗效。再有，F1udarabin是一种新的临床试用的制剂，对其他制剂耐药物病例可试用本品。

慢性淋巴细胞性白血病预后预防

病程长短很不一致，从1～2年至10余年不等，乎均约3～4年(从诊断成立时算起)。其主要死亡原因为骨髓功能衰竭引起的严重贫血、出血或感染，以肺部感染最为多见。喝草药呀?补无形气生有形血

慢性淋巴细胞白血病