EGFR-TKI上叶癌线治疗的晚期肺癌患者的耐药突变

该病例是一名 58 岁女性，患有右肺右上叶腺癌（IV 期）。最初的基因突变类型是EGFR突变。经过一连串的曲折，患者对 EGFR 出现耐药，并伴有 MET 扩增。患者随后接受了 + 治疗，转移灶迅速缩小。本病例由山西省肿瘤医院沉方芳教授提供，山西省肿瘤医院郭伟主任点评。

案例简介

图1 奥希替尼和斯沃替尼治疗前后CT检查结果

该病例是一名患有右上叶腺癌（IV 期）的患者，其初始基因检测为 EGFR 突变。患者接受埃克替尼作为一线治疗，疾病进展后根据基因检测结果多次调整治疗方案。

奥希替尼二线治疗后，患者基因检测结果为EGFR伴MET扩增，因此调整方案为+奥希替尼治疗。1个月后随访，疗效评价发现患者的转移灶迅速缩小。而且，截至2021年12月末次随访时，患者病情稳定，仍在治疗中。

案例提供者

沉方方教授：精准治疗时代，靶向治疗应进行动态基因检测

在精准医疗时代，非小细胞肺癌（）的治疗取得了长足的进步。然而，目前的临床诊疗仍面临诸多挑战，尤其是靶向药物的二次耐药问题。对于EGFR突变阳性的患者，“三代”EGFR-TKI为临床治疗带来了更多选择。然而，大多数患者最终会产生耐药性和疾病进展。了解EGFR-TKI耐药机制对指导下一步治疗具有决定性作用。

患者最初基因检测为EGFR突变，先后接受多线治疗。治疗过程中，患者先出现耐药突变，经过第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗4个多月后，再次出现MET扩增引起的耐药。之后，患者接受了MET抑制剂西沃替尼+奥希替尼，很快转移灶明显缩小，最近一次随访病情稳定。可见，双靶点方案是本例晚期一线治疗的晚期。肺癌患者带来了显着的疗效效益。

MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一。第一、二代EGFR-TKI耐药发生率为5%-21%[1-2]，第三代EGFR-TKI耐药发生率为5%～21%。15%-30% [3-4]。目前，荧光原位杂交（FISH）检测仍是MET扩增的标准检测方法，但NGS也可用于MET扩增检测。与FISH相比，NGS可能会漏掉MET多核糖体，但它可以同时检测MET突变和融合等其他变异，并且可以实现多基因共检测，因此在临床实践中应用更为广泛[5]。

MET 扩增的检测在 EGFR-TKI 耐药人群中特别有用，如果有足够的肿瘤组织标本可用，可以优先考虑 NGS。对于检测结果不确定、非典型但非典型放大信号或临界值的患者，建议重新检测 FISH。血NGS也可用于MET扩增的检测，但需要注意的是其灵敏度低于组织检测，阴性检测不排除MET扩增，只能作为临床参考[ 5]。

综上所述，EGFR突变阳性患者在治疗过程中进行多次组织活检和动态基因检测具有重要的临床价值和意义。

专家评论

郭伟教授：多线治疗后出现EGFR-TKI耐药和MET扩增的患者，西沃替尼+奥希替尼疗效显着

对于MET扩增引起的EGFR-TKI耐药人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。该研究 [6] 纳入了 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的患者，并接受了 + 治疗。结果显示，对于第一代和第二代EGFR-TKI耐药的患者，无论有无突变，西沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为64%-67%，中位无进展生存期was (PFS) 大约为 10 个月。由于缺乏标准治疗，MET扩增人群对奥希替尼耐药的多线治疗，萨瓦替尼+奥希替尼治疗仍能带来30%的ORR和5.4个月的中位PFS。

此外，在 2021 年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上，一项关于 + 在一线治疗对奥希替尼耐药后出现疾病进展并伴有 MET 扩增的患者的 II 期临床研究 A 部分数据[7 ] 发表。结果显示，萨瓦替尼+奥希替尼方案的客观缓解率（ORR）高达41%（均为部分缓解），所有达到缓解的患者均继续接受治疗。

这种情况是 EGFR 与 MET 扩增。由于缺乏针对MET基因突变的高选择性靶向药物，这些患者大多只能转为标准化疗，疗效和安全性存在明显局限性。目前，高选择性MET抑制剂已在中国获批上市，为MET突变患者带来更好的治疗选择。该病例接受+奥希替尼治疗1个月，随访发现病灶迅速缓解，近3次随访病情稳定。治疗过程再次验证了双靶点方案的益处。

, 研究结果初步证实了西沃替尼+奥希替尼对MET扩增患者的疗效。相信随着更多研究成果的发布，有望进一步扩大适应症，为EGFR-TKI耐药患者提供新的治疗策略。

案件审查专家

郭伟教授

山西省肿瘤医院呼吸内科二科副主任、主任医师

中华医学教育学会肿瘤化疗专业委员会常务委员

北京市癌症预防研究会肺癌分会常务委员

北京市健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员

山西省医师协会临床精准医学专业委员会副主任委员

山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员会青年委员会副主席

山西省老年医学会胸科肿瘤分会副会长

山西省医院协会肿瘤多学科诊疗管理委员会副主任委员

山西省卫健委“百千万卫生人才”高端领军人才

山西省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员

案例提供者

沉芳芳教授

山西省肿瘤医院呼吸内科二科主治医师

山西省老年医学会胸肿瘤分会会员

山西省预防医学会保健专业委员会委员

山西省抗癌协会肺癌专业委员会委员

山西省医师协会临床精准医学专业委员会委员

北京市癌症预防研究会药品不良反应管理分会委员

参考：

[1] G, G. C-MET 用于非细胞肺[J]. 意见。2018;27(4):363-375.

[2] Bean J, C, Shih JY, et al. MET 与或在 EGFR 肺与 to 或 [J]. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(52):-7.@ >

[3] SS，Y，周C，等。of to-line：来自III的数据。2018 年 ESMO 。.

[4] 王毅，李立，韩瑞，等。by next-for with MET to [J]. 肺 。2018;118:105-110.

[5] 非小细胞肺癌分子病理学检测临床实践指南（2021年版）。

[6] V，Ji-Youn Han，等。加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. . 2020;21(3)@ >:373-386.

[7] AY 等人。+ ：A - II in (pts) 与非细胞肺 () 有在线 (1L)。ESMO 2021，。