本文非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂抑制剂

[摘要] 目前，晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果并不理想。一线化疗有效率20%～40%，中位生存期8～10个月。一系列靶向治疗药物的出现，将非小细胞肺癌的治疗推向了分子水平。然而，酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的维持时间仍不尽人意。 ，疾病进展的中位时间为6-8个月。对于复发和进展的非小细胞肺癌，在三线治疗后，多采用最佳支持疗法。索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于肿瘤细胞的多个分子靶点，从而产生多种药理活性，患者依从性较好。目前已经使用。开创了肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、慢性粒细胞白血病靶向治疗的新纪元。本文就多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展进行综述。厦门第二医院呼吸肿瘤科赵念贵 本文就多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展进行综述。厦门第二医院呼吸肿瘤科赵念贵 本文就多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展进行综述。厦门第二医院呼吸肿瘤科赵念贵

[关键词] 癌，非小细胞肺；索拉非尼；酪氨酸激酶抑制剂；多目标

目前，非小细胞肺癌已成为全球癌症死亡的主要原因之一。已上市的第一代酪氨酸激酶抑制剂只能阻断一个信号通路，而其他通路成为癌细胞的挽救或逃逸通路。目前已鉴定出几种可诱发恶性肿瘤的多级交叉激活信号转导通路[1]。多靶点治疗药物可以作用于肿瘤细胞、肿瘤血管甚至肿瘤淋巴管的不同靶点，通过不同的环节抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤微环境的形成。由于单一药物具有多种抗肿瘤活性，大大降低了两种单靶点药物同时使用可能引起的不良反应风险，并且患者依从性也更好。索拉非尼是一种多靶点治疗药物，在治疗肾癌和肝癌方面已显示出一定的疗效，在治疗非小细胞肺癌方面也取得了显着进展。

1 已获美国食品药品监督管理局批准的索拉非尼适应症

目前，索拉非尼已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗转移性肾癌和肝细胞癌。等[2]进行的一项大规模III期临床试验研究表明，索拉非尼组和安慰剂组的客观缓解率分别为10%和2%，临床受益率分别为84%和55% ， 分别。无进展生存时间分别为5. 5 和2. 8 个月（P 2007 等 [4] 报道了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的 III 期研究结果。在尼泊尔，中位总生存时间分别为 10. 7 和 7. 9 个月，无进展生存时间分别为 5. 5 和 2. 8组和安慰剂组。疾病控制率分别为43%和32%，索拉非尼耐受性良好。基于这项研究的良好结果，索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于治疗无法手术切除的肝细胞癌患者。

2 索拉非尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

单药治疗的疗效与双药化疗相似。在这项 II 期临床试验中，342 名接受二线治疗的患者

或更多化疗后进展的非小细胞肺癌患者。这些患者接受了2个周期的索拉非尼化疗，治疗有效的患者继续接受索拉非尼治疗，病情稳定的患者随机分为索拉非尼组和安慰剂组，疾病进展的患者分为分为索拉非尼组和安慰剂组。患者被排除在该组之外。最终，83 名患者对治疗有反应；107 名病情稳定的患者接受了随机分组，30 名安慰剂患者中有 8 名被交叉使用索拉非尼。在对 55 名患者进行随机分组后，研究人员发现了随机错误，但研究的主要终点（随机分组后 2 个月的患者疾病控制率）并未受到影响。随机分组后两个月，索拉非尼组的疾病控制率明显高于安慰剂组（分别为 47% 和 19%，P=0. 01)，中位无进展生存期）。时间显着延长（分别3. 6和2. 0个月），总生存时间也呈现延长趋势（11. 9和9. 0个月）主要的 3 级或 4 级不良反应（>10% 的患者）包括腹泻和疲劳；发生了两起与治疗相关的死亡，一是咯血，一是肾功能衰竭[10]。时间显着延长（分别3. 6和2. 0个月），总生存时间也呈现延长趋势（11. 9和9. 0个月）主要的 3 级或 4 级不良反应（>10% 的患者）包括腹泻和疲劳；发生了两起与治疗相关的死亡，一是咯血，一是肾功能衰竭[10]。时间显着延长（分别3. 6和2. 0个月），总生存时间也呈现延长趋势（11. 9和9. 0个月）主要的 3 级或 4 级不良反应（>10% 的患者）包括腹泻和疲劳；发生了两起与治疗相关的死亡，一是咯血，一是肾功能衰竭[10]。

等[11]开展了一项国际多中心单次干预II期临床试验，评估索拉非尼对晚期非小细胞肺癌患者健康相关生活质量和症状的影响。使用肺癌治疗量表评估与健康相关的生活质量。结果表明，索拉非尼在治疗过程中对患者的身体状况和症状没有产生不良影响。

2. 2 索拉非尼联合治疗 多项临床试验研究了索拉非尼联合其他靶向或化疗药物的疗效。一项I期剂量递增试验结果表明，索拉非尼联合吉非替尼在局部晚期或复发性非小细胞肺癌患者中耐受性良好，推荐剂量为索拉非尼400 mg/d、2次/d、吉非替尼 250 mg/d，一次/d[12]。

紫杉醇或卡铂联合索拉非尼治疗非小细胞肺癌的I/II期临床试验结果显示，中位无进展生存时间为8.5个月，29%的患者达到部分缓解，50%的患者病情稳定。最常见的不良反应与单药使用相似，包括皮疹、手足综合征和消化系统反应；3 名患者出现 1 级或 2 级出血事件；可耐受不良反应[13]。

一项大型随机 III 期临床试验提前终止，因为中期分析显示索拉非尼组没有生存优势。本研究共纳入926例未接受化疗的非小细胞肺癌患者，比较紫杉醇或卡铂联合或不联合索拉非尼的疗效，有效的患者继续使用索拉非尼直至疾病进展。与单纯化疗组相比，索拉非尼联合治疗组的相对风险比分别为30%和24%，无进展生存时间分别为5.1和5.4个月, 风险比为 1. 0(P=0. 514); OS 为 10. 7 和 10. 6 个月, 风险比为 < @1. 16(P=0. 930)。亚组分析结果显示，联合索拉非尼治疗组鳞状细胞癌患者的无进展生存时间和总生存时间均不如单独化疗组。两组3级或4级不良反应（>10%的患者）相似，主要包括中性粒细胞减少和血小板减少；2例患者发生致命性出血，其中仅化疗组1例食管出血，仅化疗组1例。联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。联合索拉非尼?796?肿瘤，2010年9月，vol.30 亚组分析结果显示，联合索拉非尼治疗组鳞状细胞癌患者的无进展生存时间和总生存时间均不如单独化疗组。两组3级或4级不良反应（>10%的患者）相似，主要包括中性粒细胞减少和血小板减少；2例患者发生致命性出血，其中仅化疗组1例食管出血，仅化疗组1例。联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。联合索拉非尼?796?肿瘤，2010年9月，vol.30 亚组分析结果显示，联合索拉非尼治疗组鳞状细胞癌患者的无进展生存时间和总生存时间均不如单独化疗组。两组3级或4级不良反应（>10%的患者）相似，主要包括中性粒细胞减少和血小板减少；2例患者发生致命性出血，其中仅化疗组1例食管出血，仅化疗组1例。联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。联合索拉非尼?796?肿瘤，2010年9月，vol.30 10%的患者）两组相似，主要包括中性粒细胞减少和血小板减少；2例患者发生致命性出血，其中仅化疗组1例食管出血，仅化疗组1例。联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。联合索拉非尼?796?肿瘤，2010年9月，vol.30 10%的患者）两组相似，主要包括中性粒细胞减少和血小板减少；2例患者发生致命性出血，其中仅化疗组1例食管出血，仅化疗组1例。联合索拉非尼治疗组患者发生腹腔动脉出血。联合索拉非尼?796?肿瘤，2010年9月，vol.30

由于索拉非尼能抑制非小细胞肺癌患者因k-ras基因突变引起的Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的上调，显示出独特的抗肿瘤活性[5]。临床前实验显示，治疗组索拉非尼的感染率和疲劳率增加，21例患者出现5级不良反应（感染1​​6例，血栓2例，肺炎2例，心肌缺血1例） ; 仅化疗组7例患者出现5级不良反应（感染4例，血栓1例，心肌缺血2例）[14]。但目前，除贝伐单抗联合紫杉醇或卡铂外，可改善部分（非鳞状、无脑转移、无出血患者）晚期非小细胞

除了肺癌患者的生存率，其他靶向药物联合化疗与单用化疗的一线治疗相比，并未显示出生存获益。目前批准的用于非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）尚未显示它们与化疗联合使用可以获得生存益处。推测其原因在于，一是可能没有根据药物的靶点预先选择合适的患者，即“靶向治疗”是在“非特异性人群”中进行的，因此难以实现想要的效果；二、酪氨酸激酶抑制剂和化疗药物虽然作用机制不同，但两者联合使用可能会产生拮抗作用[15]。

因此，尽管索拉非尼单药在晚期 患者中显示出临床益处，但与其他酪氨酸激酶抑制剂一样，与化疗药物联合使用时并未显示出生存益处。目前，索拉非尼与顺铂联合治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3 展望

索拉非尼作为第一个主要靶向 Raf 激酶的口服多靶点药物，已显示出广泛的抗肿瘤作用。目前，转移性肾细胞癌已作为索拉非尼治疗的适应症，同时开展了多项索拉非尼治疗其他肿瘤的临床研究。索拉非尼单药治疗非小细胞肺癌已显示出良好的应用前景，而与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗的效果仍有待进一步临床试验验证。