2019最新盘点：癌症靶向治疗及免疫治疗药物上市！

时间：2022.01.27作者： 浏览次数：488

打开2019年最新库存

不知不觉，2019年立秋已经过去，感觉时光飞逝！不经意间，癌症靶向治疗和免疫治疗领域取得了长足的进步。美国作为新药研发大国，不仅批准了新药，还大力拓展已获批准的靶向药物和免疫治疗药物的新适应症。

中国在癌症免疫治疗和靶向治疗方面取得了更加突出的成就。不仅国产新药问世，进口靶向药进入医保的步伐也在进行中。靶向药获批进入医保的速度越来越快，我国自主研发的靶向药也取得了良好的临床疗效。未来，更多靶向药物将进入中国市场，为癌症患者提供新的治疗选择。

今天，化学疗法不再是癌症治疗的首选方法。例如，对于发病率最高的肺癌和乳腺癌，大多数医生会建议进行基因检测，以筛查靶向药物的可用性并评估免疫疗法是否可以受益。靶向治疗和免疫治疗已成为21世纪癌症治疗的中流砥柱。新模式！

目前，国内外获批的靶向药物和免疫治疗药物较多。根据靶点，将国内外已上市或在研的靶点药物分为以下几类，供大家参考。来一些指导值（）。

PD-1抑制剂

PD-1（程序性死亡受体-1）主要在活化的T细胞和B细胞中表达，其功能是抑制细胞的活化，这是免疫系统正常的稳态机制，因为过多的T/ B细胞活化会导致自身免疫性疾病，所以PD-1是我们身体的护身符。

然而，肿瘤微环境会诱导浸润性T细胞过表达PD-1分子，肿瘤细胞会过表达PD-1配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路的持续激活。细胞功能受到抑制，无法杀死肿瘤细胞。

PD-1抑制剂是一种基因工程人源化单克隆抗体，靶向作用于细胞表面的PD-1，可以阻断免疫细胞表面的PD-1和肿瘤细胞表面的PD-L1或PD-L2的结合。，解除免疫抑制，恢复免疫功能，进而杀灭肿瘤。

目前国内外上市的PD-1抑制剂有6种，其中3种由国内企业生产。

PD-L1抑制剂

PD-1可在T细胞表面表达，PD-L1在多种肿瘤细胞中表达上调。它与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞增殖和活化，使T细胞失活。，并最终诱导免疫逃逸。

PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可阻断PD-L1与PD-1的结合。解除免疫限制功能的T细胞可以识别肿瘤细胞并激活它们的攻击和杀伤功能。通过调动人体自身的免疫功能，达到抗肿瘤的效果。

CTLA-4抑制剂

或 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原4），也称为（分化簇 152）），是一种蛋白质受体，可作为免疫检查点并下调免疫反应。是免疫球蛋白超家族的成员由活化的T细胞表达，向T细胞传递抑制信号，可以抑制免疫细胞杀伤肿瘤。

目前唯一获批的CTLA-4抑制剂是，一种与细胞毒性T淋巴细胞抗原结合的重组人单克隆抗体（CTLA-4)，阻断CTLA-4与配体相互作用）。恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而易普利姆玛通常与纳武单抗联合使用。

以上药物都是免疫检查点抑制剂，但也有相应的生物标志物来预测治疗效果。目前广泛使用PD-L1、MSI和TMB。

抗血管生成靶向药物

除了上述免疫检查点抑制剂外，还有另一类单克隆抗体抗癌药，即抑制肿瘤血管生成的药物。然而，此类药物靶向肿瘤细胞表面的单一靶标。例如，帕尼单抗和西妥昔单抗靶向表皮生长因子受体EGFR；贝伐单抗和雷莫芦单抗是人血管内皮生长因子受体拮抗剂。

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靶向EGFR

EGFR（表皮生长因子受体）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。该通路激活后，影响细胞增殖、分化、信号转导、血管生成、抑制细胞凋亡等，从而诱发癌症。. 通常发生在肺癌中，约 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人有 EGFR 突变。对于没有吸烟史的人来说，这一比例高达50-60%。

EGFR基因常见突变位点出现在外显子18、19、20和21，其中外显子19缺失突变（19）约占45%，外显子21点突变占40%，而这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。

EGFR的其他突变（、、、）等称为罕见突变，突变是对二代靶向药物耐药后常发生的突变类型。

EGFR靶向药物治疗非小细胞肺癌

靶向 ALK

该基因最早是在间变性大细胞淋巴瘤中发现的，因此得名ALK（间变性大细胞淋巴瘤激酶）基因。ALK基因可以激活细胞内多条信号通路，从而参与调控细胞生长、转化和抗凋亡的过程。ALK 基因中最常见的致病突变是基因重排，其中 EML4-ALK 是主要的融合。

ALK基因融合常发生在一部分非小细胞肺癌患者中，占5%。ALK突变被称为“钻石突变”，但靶向药物很多，显着增加了治疗的机会。

ALK靶向药物治疗非小细胞肺癌

针对 ROS1

ROS1是一种原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体家族，在多种肿瘤细胞系中高表达。ROS1可以激活与细胞分化、增殖、生长和存活相关的信号通路。当ROS1基因与其他基因融合时，也就是通常意义上的“突变”，就会产生一个新的基因，可以驱动肿瘤生长。发生。

克唑替尼是目前唯一获批用于非小细胞肺癌 ROS1 重排的靶向药物。美国2016年获批，中国2017年获批。在2019版CSCO指南中，克唑替尼在ROS1融合基因阳性IV期一线治疗中获得I类推荐。

此外，还可以靶向 ROS1 的无癌靶向药物目前正在日本进行审查，作为 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌的潜在治疗方法。

ALK靶向药物治疗非小细胞肺癌

目标满足

MET是原癌基因，是多种癌症的驱动基因之一，一般不与肺癌中的EGFR、KRAS、ALK等其他突变共存。MET基因有3种突变类型，即MET外显子14跳跃突变（1%-3%）、原发性MET扩增（1-5%）和罕见的MET融合突变（<1%）。MET 目标目前在 NCCN 指南中被列为克唑替尼的潜在目标。

MET靶向药物治疗非小细胞肺癌

针对 KRAS

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KRAS是第一个在人体中发现的致癌基因，但发现了近40年，却一直没有有效的药物，因此一度被称为“不可药性”的基因突变。

KRAS突变一直是癌症患者的祸根。非小细胞肺癌的检出率为13%，结直肠癌的检出率为3%。在所有癌症类型中的检出率为（1-3%）。到目前为止，还没有靶向药物。得到正式认可的。如果在结直肠癌中检测到 KRAS 突变，则禁用西妥昔单抗和帕尼单抗。

在 2019 ACSO 大会上，一款代号为 AMG 510 的靶向药物备受关注，它可以特异性且不可逆地抑制 KRAS G12C 突变。KRAS G12C阳性晚期非小细胞肺癌的缓解率为50%，10例可评价患者中有5例部分缓解，疾病控制率高达100%。

目标 RET

RET是一种原癌基因，与人类各种肿瘤的发生密切相关。RET 融合发生在 1-2% 的非小细胞肺癌中，与肺癌中的其他常见突变（如 ALK、RAS 或 EGFR）不同，具有 RET 突变的患者不会从靶向治疗中受益。化疗通常是唯一的选择，如果患者的病情恶化，选择是有限的。

2018 年 9 月 6 日，FDA 授予研究药物 LOXO-292 用于治疗 RET 突变的非小细胞肺腺癌 () 和甲状腺髓样癌 (MTC) 患者的突破性治疗指定。

2019 年 ASCO 大会公布了 RET 抑制剂 BLU-667 在初治或既往治疗过的晚期 RET 融合非小细胞肺癌患者中的疗效，48 名患者的疾病控制率为 96%，其中许多患者的病情控制时间更长响应的持续时间。

此外，还可以选择、、等多激酶抑制剂进行治疗，但目前还没有针对RET的靶向药物获得正式批准。

靶向HER2

人表皮生长因子受体2（Her-2）是ERBB受体酪氨酸激酶家族的成员。该家族有4个成员，分别是，、和。其中就是大家熟知的EGFR；，也就是Her- 2.

HER2基因突变是乳腺癌和胃癌中常见的致癌驱动基因，在其他肿瘤中也可见到，包括肺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。

乳腺癌和胃癌HER2靶向药物

针对 BRCA

乳腺癌易感基因（BRCA）是一种重要的抑癌基因，包括和。/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌等相关癌症风险的重要生物标志物，也是影响患者选择个体化治疗方案的生物标志物。因此，BRCA检测具有重要的临床意义。

研究表明，有基因突变的人患乳腺癌和卵巢癌的风险分别为50%至85%和15%至45%，而有基因突变的人患乳腺癌和卵巢癌的风险为50%至85%。基因突变。和 10% 到 20%。BRCA 基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者可以使用 PARP 抑制剂治疗。此外，PARP抑制剂在小细胞肺癌和胰腺癌的治疗中也取得了良好的临床效果。

卵巢癌、乳腺癌BRCA靶向药物

针对 CDK4/6

CDK4/6抑制剂是近年来兴起的抗癌“神药”，正在迅速改变激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2)阴性（HR+,HER2-）的治疗模式晚期乳腺癌。

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，可与细胞周期蛋白 D 结合并调节细胞从 G1 期到 S 期的转变。“-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常存在于许多肿瘤中。该通路的改变加速了 G1 期进程，使肿瘤细胞更快地增殖并获得生存优势。因此，其干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为抗肿瘤靶点之一。

目前，CDK4/6抑制剂主要在乳腺癌治疗方面取得突破，多种药物也已获批。

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