国家药品监督管理局批准阿斯利康甲磺酸奥希替确认存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

2017年3月22日，国家药品监督管理局（“NMPA”）批准阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片（，）用于使用表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶治疗成人局部晚期或转移性非小细胞在使用 TKI 抑制剂 (TKI) 治疗期间或之后出现 EGFR 突变阳性疾病进展的肺癌 ()。

2018年10月29日，阿斯利康提交了奥希替尼国内第二个新适应症“EGFR突变一线治疗”上市申请，并于2018年12月24日宣布优先审评。药智网数据库显示，其拥有进入“审批中”状态，即将获批上市。

药物简介

奥希替尼是一种口服的、不可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，针对EGFR敏感突变体或耐药突变体，某些EGFR突变体（和外显子19缺失）的不可逆结合浓度比野生型低约9倍。体外实验表明，奥希替尼在临床浓度下也能抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

支持 NMPA 于 2017 年 3 月批准二线适应症的主要疗效数据来自于在亚太地区进行的研究（n=171，包括 148 名中国患者）。AURA 海外扩展研究的第二阶段部分 (, n=201）, (, n=210） 提供了支持证据。

全球性的，是两项针对 EGFR 突变阳性肺癌患者的单臂、开放标签的 II 期研究，这些患者在先前的全身治疗（包括 EGFR-TKI）中取得了进展。中心实验室EGFR突变检测要求所有患者为EGFR突变阳性。主要疗效终点是由 v1.1 基于盲法独立中央审查 (BICR) 评估的客观缓解率 (ORR)。次要疗效终点包括：反应持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。亚太研究与 AUR2 研究设计完全一致。本研究中的大多数患者 [86.5%，148 名患者] 来自中国。

在疗效方面，BICR 证实的 ORR 在 3 项单臂 II 期研究中较高。在全球 II 期研究汇总人群中，398 名可评估的 EGFR 突变阳性患者中有 263 名处于缓解状态，ORR 为 66.1%（95% 置信区间 [CI]：61.2 , 70.7）. 在研究中，ORR 为 60.2%（95% CI：52.4，基于 166 名可评估患者中的 100 名反应） %，67.7%）。这一客观反应水平明显优于化疗，目前常用的二、三线化疗的ORR分布为20-30%，

2019年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）新版肺癌指南更新，奥希替尼被评为EGFR阳性二线治疗Ⅰ类推荐和EGFR阳性一线治疗Ⅱ类推荐。线疗法。

在国外，2015年11月13日，奥希替尼在全球首次在美国获批，适应症为“治疗EGFR突变阳性（由FDA批准的检测方法确定）且出现疾病的在接受 EGFR-TKI 治疗期间或之后。进行性转移患者”。基于III期研究，2018年4月，美国FDA重新批准奥希替尼用于EGFR突变转移患者的一线治疗。

研究

该研究是一项随机、双盲、国际、多中心 III 期临床研究，对象为来自亚洲、欧洲和北美的 556 名 EGFR 阳性局部晚期或转移性初治患者，他们以 1:1 的比例随机分配接受奥地利治疗。西替尼（n = 279） 或护理标准（厄洛替尼或吉非替尼；n = 277））。该研究允许患有稳定中枢神经系统 (CNS) 转移的患者，所有患者都有外显子 19 缺失标准治疗组每日口服奥希替尼80mg，每日口服吉非替尼或厄洛替尼。研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病缓解持续时间（DOR） )、反应、OS、药物毒性等。

结果显示，奥希替尼组和标准治疗组的中位 PFS 分别为 18.9 个月（95% CI = 15.2 - 21.4) ）。和 10.2 个月 (95% CI = 9.6 - 11.1) (HR = 0.46, 95% CI = 0.@ >37 - 0.57) (p

在次要疗效指标方面，奥希替尼组的 ORR 为 80%，标准治疗组的 ORR 为 76%。奥希替尼组的中位 DOR 为 17.2 个月，标准治疗组的中位 DOR 为 8.5 个月。在总生存期方面，556 名入组患者中有 141 人死亡，数据成熟度为 25%。奥希替尼组有 58 人死亡（21%），标准 TKI 组有 83 人死亡（30%）。两组均未达到中位 OS (HR = 0.63, 95% CI = 0.45 - 0.88; p=0.0068) 。

上市后表现

2019年Q1财报显示，阿斯利康在肿瘤药物领域的全球销售额达到18.92亿美元，同比增长19%。中国市场肿瘤药物销售额达到2.84亿，同比增长51%。其强劲的增长主要是由奥希替尼的强劲表现推动的。

2018年10月10日，国家医疗保障局发布《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录B类的通知》（医保[2018]17号），奥西替尼成为本轮医保谈判成功的17种抗癌药之一。有限的支付范围是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后的疾病进展。以及经检测证实为EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。

参考：

1、 甲磺酸奥希替尼片剂使用说明。

2、甲磺酸奥希替尼片（-6）申请上市技术审评报告。

3、中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019）.

4、 JC、Ohe Y、J 等人。在EGFR-非细胞肺中。[J]. 新英格兰医学杂志, 2018, 378(2).

作者简介：化名艾尔特，国内药物临床试验从业者，曾参与多个肿瘤新药和仿制药的临床开发。坚持做一个谦虚勤学的药人。