重新认识被低估的EGFR靶向药，一个是大力出奇迹的达可替尼

过去一年，我们一直在讨论 3 代 EGFR 靶向药物应该如何布局。是1+3吗？2+3？还是3+X？还是应该首先使用联合治疗，例如联合抗血管生成药物或化疗？在过去的一年里，我们逐渐意识到EGFR突变的患者也有很大的不同。亚裔和非亚裔患者有区别，有突变和突变的区别，有脑转移的和没有脑转移的也有区别。治疗应个体化和量身定制。

从个体化治疗的角度重新审视最新研究数据，我们发现在治疗突变患者时低估了两种靶向药物，一种是创造奇迹的达克替尼，另一种是低毒、成本低的艾克。有效的。蒂妮，今天我们就重新认识一下这两种被低估的靶向药物。

01 达克替尼创造奇迹

达克替尼（商品名多泽润）是第二代EGFR靶向药物，以泛EGFR抑制剂为特征。除抑制EGFR外，还可抑制HER2、HER4靶点。. 根据1050研究的最新数据，在亚洲人群和人群的一线（初始）单药治疗的总体生存获益方面，达克替尼是目前唯一优于第一代靶向药物吉非替尼的药物。第三代靶向药物奥希替尼也做不到。

亚洲人群在达克替尼一线治疗中的中位总生存期为 37.7 个月，明显长于吉非替尼组的 29.1 个月。达克替尼一线治疗EGFR外显子21突变人群的中位总生存期为32.5个月，明显长于吉非替尼组的23.2个月。

图 1. 1050 研究中亚洲人群的总体生存曲线。可以看出，达克替尼组（蓝色）和吉非替尼组（红色）的曲线明显分离，达克替尼组的生存获益明显。

图2 1050研究中EGFR外显子19 del突变（左）和21外显子突变（右）人群的生存曲线

图2显示，达克替尼在突变一线治疗中的总体生存获益与吉非替尼没有显着差异。

达克替尼单药一线治疗在亚洲人群和突变人群中的总体生存获益不逊于流行的奥希替尼和各种第一代药物联合方案，甚至具有一定的优势。详细对比见下表。请注意，不同的研究设计存在差异。总生存期的绝对值不容易直接比较。我们只能比较总体生存的风险比 HR，即死亡风险与对照组相比降低了多少。HR 值越小，获益越大，死亡风险降低越大。

不同一线治疗方案在 EGFR 突变亚洲人群中的总体生存获益比较

EGFR外显子21突变人群不同一线治疗方案的总体生存获益比较

减少不减少效果

达克替尼虽然创造了巨大的奇迹，但其强大的药物也带来了严重的不良反应。达克替尼的不良反应谱与阿法替尼相似，皮疹、腹泻、口腔炎较多，尤其是甲沟炎和皮肤干燥的发生率在各种EGFR靶向药物中最高，间质性肺病也有报道。

尽管达克替尼的不良反应较多，导致更多患者减量，但严重不良反应并无明显增加。在 1050 研究中，达克替尼组中有 66.1% 的患者需要减量，远高于吉非替尼组的 8%，但达克替尼组的患者因严重不良反应停药 9. 7%，与吉非替尼组的6.7%差别不大。达克替尼组的严重不良反应为 0.9%，吉非替尼组的严重不良反应为 0.4%。

1050研究的数据告诉我们，达克替尼减量后，大部分患者都能耐受并完成治疗，达克替尼减量不影响患者的生存获益。

在 1050 研究中，达克替尼的起始剂量为 45 mg，154 名患者接受了剂量调整（45 mg→30 mg/15 mg）。在剂量调整和意向治疗（ITT，所有入组患者）人群中，中位 OS 分别为 42.5 个月和 34.1 个月（HR=0.554， 95%CI 0.420～0.730）.在亚洲人群中，剂量调整和亚洲人群总体生存期中位未达到（39.5个月～未达到）和 37.7 个月（HR=0.543, 95%CI 0.393～0.750）。

图 3. 1050 研究中剂量调整者（虚线）和总体人群（实线）的生存曲线，左侧为意向治疗人群，右侧为亚洲人群

根据达克替尼组患者的最低剂量水平对总体生存获益进行了进一步分析。在 ITT 人群中，达克替尼 45 mg、30 mg 和 15 mg 组分别包括 73、89 和 65 名患者。总生存时间20.7个月，36.7个月未达到（40.1个月未达到）。还分析了亚洲人群，达克替尼 45mg、30mg 和 15mg 组分别包括 53、66 和 51 名患者。三组的中位总生存期分别为22.0个月、37.7个月且未达到（40.1个月~未达到）。它表明，即使剂量减少到 15 mg， 仍然具有生存益处。

图 4. 不同剂量分组的总生存曲线，细虚线为 15mg，粗虚线为 30mg，实线为 45mg，左侧为 ITT 人群，右侧为亚洲人群

达克替尼减量并没有降低效果，这让我们怀疑45mg的起始剂量会不会太高？有医生的临床经验是，达克替尼初始剂量减至30mg，若患者不能耐受不良反应，可减至15mg，若患者发展缓慢可增至45mg毫克。如此一来，攻退可守，应变更灵活，患者生活质量更高。

当然，以上只是临床经验，达克替尼的最佳起始剂量仍需随机对照研究确定。

进入大脑的能力是个谜

1050研究最大的遗憾是排除了脑转移患者，这让我们无法直接观察达克替尼对脑转移的控制能力，只能通过间接的方法来了解。

在 1050 研究中，达克替尼组的 227 名患者中只有 1 名（与吉非替尼相比，达克替尼似乎降低了脑转移的发生率。

今年的 ASCO 虚拟会议报道了一项来自中国的非常小型的回顾性研究，包括 6 名基线时 EGFR 突变的无症状脑转移患者，所有非鳞状细胞癌患者，接受了 30 mg 达克替尼治疗，其中 5 名患者的疗效可评估。患者脑转移完全缓解2例，脑转移稳定3例，颅内客观缓解率为40%，颅内疾病控制率为100%。

患者的不良反应包括腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这些都是可逆的和轻微的（1/2级）。一名患者因不良反应减少了达克替尼的剂量。

这项研究给我们一个提示，30mg 对脑转移也有很好的控制作用。但本研究样本量较小，达克替尼进入大脑的能力仍需更大规模的前瞻性研究验证。

成本是最大障碍

根据目前的数据，适当减少初始剂量的达克替尼对于无脑转移的突变患者是较好的一线治疗方案。但是，达克替尼在我国临床应用的障碍是成本。虽然达克替尼已在我国获批上市，但尚未纳入医保报销目录。患者需自费购药，经济负担沉重。希望医保政策更加有力，为患者提供越来越多的个性化治疗选择。

02埃克替尼不是简单的“山寨”药

埃克替尼（商品名康马纳）是我国自主研发成功的首个EGFR靶向药物，属于第一代药物。有些人对埃克替尼作为厄洛替尼的“山寨版”有偏见。埃克替尼确实和厄洛替尼有关，但也不是“山寨”那么简单。

如果把靶向药物比作一把钥匙，那么与埃罗替尼结合的部分钥匙与埃罗替尼完全一样，而埃罗替尼的其他部分与埃罗替尼相同。不同，这就导致埃罗替尼和厄洛替尼有明显的区别，埃罗替尼需要每天服用3次，而厄洛替尼只需要每天服用一次，但是服用埃罗替尼的麻烦是值得的，因为埃克替尼可能有6 种 EGFR 靶向药物中最轻微的不良反应。

发表在四大医学期刊之一的BMJ上的一项大型元研究表明，与吉非替尼（Gef）、厄洛替尼（Erl）、阿法替尼（Afa）、达克替尼（Dac）和奥希替尼（Osi）相比，埃克替尼（Ico ) 的 3 级或更高级别不良反应的风险最低，尽管差异无统计学意义。

图 5. 埃克替尼 (Ico) 的 3 级及以上不良反应风险低于其他五种靶向药物。上三角从左到右比较

高性价比，无添加毒药

埃克替尼不良反应少，效果会不会差一些？在上面提到的同一项荟萃研究中，埃克替尼治疗突变的 PFS 益处确实是六种靶向药物中最弱的，但埃克替尼治疗突变的 PFS 益处在第一代药物中更强。但没有达到统计学差异。

埃克替尼对突变的总体生存获益也是 6 种靶向药物中最弱的，但没有统计学差异。与其他第一代药物和第二代阿法替尼相比，埃克替尼治疗突变的总体生存获益呈现改善趋势，但差异无统计学意义。

总的来说，埃克替尼治疗似乎优于其他一代药物，那么有没有办法进一步提高埃克替尼治疗人群的获益？

图 6. 埃克替尼与其他 5 种靶向药物治疗突变和突变的无进展生存期 (PFS) 和 OS (B) 的 HR (A) 和 HR (B) 比较，粗体代表统计学差异。上三角从左到右比较，下三角从右到左比较

研究结果表明，与常规剂量相比，双剂量埃克替尼显着延长了突变患者的无进展生存期，脑转移患者获益更多。

安全性方面，双剂量埃克替尼的不良反应发生率总体上升，但多为轻度，3/4级严重不良反应发生率并未明显增加。埃克替尼的双倍剂量（HD）为每天 3 次，常规剂量（RD）为每天 3 次。

-HD组（90例）vs -RD组（86例），中位无进展生存期明显更长，分别为12.9个月vs9.2个月（HR=0.75, 95% CI：0.53-1.05;P

-HD 组的客观缓解率 (ORR) 显着高于 -RD 组，分别为 73% 和 48%。P中双剂量埃克替尼提高了突变患者的肿瘤反应深度，更多的患者出现明显的肿瘤消退，有利于延长患者的生存期。

在 -HD 组中，基线脑转移患者的无进展生存期获益显着增加。本研究中基线时有脑转移瘤患者53例，-HD组、-RD组、-RD组分别为17、20和16例。-HD 组和 -RD 组的中位无进展生存期相似（分别为 14.3 个月 vs 13.4 个月，P>0.05）@ >; 但是 - HD 组的中位无进展生存期显着优于 -RD 组，分别为 14.3 个月和 8.8 个月（P=0.0055）.此外，共有23例患者发生脑转移，-HD组、-RD组和-RD组分别为7、5例和11例。

在所有组中，最常见的治疗相关不良反应是皮疹（40.7%）、转氨酶升高（34.0%）和腹泻（19.4%） ）。-HD组治疗相关不良反应发生率显着高于-RD组和-RD组，分别为81% vs 55% vs 66%（P

然而，所有治疗组的 3-4 级治疗相关不良反应发生率相似（P=0.96）。这表明双剂量埃克替尼增加的不良反应大多是轻微的.-RD 组有 1 名患者停止研究治疗，而 -HD 组中有 6 名患者因治疗相关的不良反应需要停药。

综上所述，对于有突变的患者，尤其是脑转移患者，将埃克替尼加倍剂量是一种疗效较好、不良反应可耐受的治疗方案。更令人欣慰的是，埃克替尼一线治疗是医保报销的，患者每月的自付费用也只有几百元，即使双倍剂量不负担，可以说非常划算。

03总结

个性化治疗时代，突变和突变的一线治疗方案不同。达克替尼在治疗亚洲突变时可能具有更大的总体生存获益，但可能需要减少初始剂量以确保患者的生活质量。克罗替尼控制脑转移的能力尚不清楚且昂贵。

将埃克替尼的剂量加倍治疗突变，尤其是脑转移患者，可显着提高无进展生存期的获益，不良反应易于耐受，成本低。这是一个临床实用的治疗方案。

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