美国FDA批准癌症靶向治疗药物的开发需要确定好靶点靶点

癌症靶向治疗药物是通过参与干扰肿瘤生长和进展的特定分子来阻止癌细胞生长和扩散的药物。由于它们对癌症的分子和细胞变化具有很强的靶向性，因此这些药物比其他治疗方法（包括化学疗法和放射疗法）更有效，并且对正常细胞的损伤更小。在过去的几十年里，癌症靶向治疗药物的迅速崛起为患者的治疗提供了新的选择。从近年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药来看，在癌症治疗领域，靶向治疗药物也成为制药行业的新宠。

靶向治疗药物的开发需要确定好的靶点，这些靶点在肿瘤细胞的生长和存活中发挥着重要作用。为此，靶向治疗药物常被称为“药物设计合理的产品”。癌症靶向治疗药物以不同方式干扰癌细胞分裂（增殖）和扩散，或靶向参与细胞信号通路的蛋白，或阻断癌细胞不受控制的生长和分裂信号，或直接诱导细胞凋亡 细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡，或间接通过刺激免疫系统识别和破坏癌细胞和/或直接向癌细胞输送有毒物质。

选择性雌激素受体调节剂

癌症靶向治疗药物概述 (一)

众所周知，雌激素是维持女性身心健康所必需的内源性活性物质。因此，对于因各种原因引起的雌激素水平低下的女性，内分泌和生物学的异常变化以及雌激素的各种临床症状。激素替代疗法已成为一个重要的研究领域。选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂）阻断乳房组织中的雌激素功能。这些药物可与雌激素受体结合，阻止雌激素结合，或与雌激素受体结合并导致其破坏，导致细胞内雌激素受体水平降低。选择性雌激素受体调节剂主要用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。

他莫昔芬

（他莫昔芬）是第一个治疗乳腺癌的癌症靶向治疗药物。1960年代，英国公司（后来被合并成为现在的）研究发现，雌激素受体在乳腺癌的发病机制中起重要作用。1970 年代初期，在动物模型中研究了雌激素受体阻滞剂；选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬于 1977 年获得 FDA 批准，用于治疗绝经后晚期乳腺癌。后来发现他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性（ER/PR+）的患者最有效，降低了此类患者乳腺癌复发的风险和年死亡率。这种药物今天仍然被广泛使用。他莫昔芬已经在我国上市，多家企业生产。

雷洛昔芬

礼来公司的雷洛昔芬（）于 1997 年首次被 FDA 批准用于治疗骨质疏松症。2007 年，FDA 批准了雷洛昔芬的新适应症，以降低患有骨质疏松症的绝经后妇女患乳腺癌的风险。然而，FDA随后修改了其安全标签，警告说雷洛昔芬可能会增加中风相关死亡的风险。雷洛昔芬作为同时治疗骨质疏松症和乳腺癌的药物，对于这两种疾病的患者来说可能是一个不错的选择。在我国，雷洛昔芬最早由礼来公司于2003年进口销售。国产雷洛昔芬由江苏恒瑞药业有限公司于2005年生产销售。

托瑞米芬

1997年，FDA批准芬兰()公司的托瑞米芬(,)用于治疗雌激素受体阳性或未知转移性乳腺癌的绝经后妇女。托瑞米芬的抗肿瘤作用主要是抗雌激素作用，但还有其他抗肿瘤机制，包括改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡和影响细胞活性周期。在中国市场，托瑞米芬于1999年首先由好利安公司进口销售。国产托瑞米芬于2002年由宁波天恒药业有限公司生产销售。

氟维司群

2002 年，阿斯利康（）的氟维司群（，）被 FDA 批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌，用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女。他莫昔芬和托瑞米芬与雌激素受体结合，从而阻止雌激素与雌激素受体结合；而氟维司群与雌激素受体结合并促进它们的破坏，从而降低雌激素受体的细胞内水平。氟维司群是他莫昔芬治疗失败后唯一可广泛应用于临床的抗雌激素药物，从而开辟了治疗激素敏感性乳腺癌的新途径。在中国市场，受阿斯利康委托，德国生产的氟维司群于2010年6月获得进口和销售许可。（易药编译）

信号转导抑制剂

癌症靶向治疗药物概述 (二)

信号转导研究在过去十年中呈爆炸式增长，为理解这些复杂的细胞信号通路奠定了基础。鉴于已经确定了多种信号通路的中间体，了解它们的功能，尤其是它们的相互作用，已成为一项艰巨的任务。尽管信号转导具有很强的复杂性，但在特异性和强效信号转导抑制剂（STI）的研究方面取得了一些进展。在癌症治疗领域，信号转导抑制剂可以通过阻断癌细胞增殖过程中的特殊酶和生长因子受体发挥作用，可以说是靶向治疗药物的重要代表。自从第一个酪氨酸激酶抑制剂药物甲磺酸伊马替尼以来的十多年里，获FDA批准上市后，多种信号转导抑制剂相继上市。该领域的不断繁荣为肿瘤患者提供了更多的机会更多的选择。

伊马替尼

甲磺酸伊马替尼于2001年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，是第一个酪氨酸激酶抑制剂药物。罕见的胃肠道癌）、慢性粒细胞白血病（CML）、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病和全身性肥大细胞增多症。

甲磺酸伊马替尼是一种小分子药物，可通过细胞膜与内部靶点结合，靶向酪氨酸激酶等多种蛋白质，在体外和体内细胞水平抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性 (Ph+) CML 和来自急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的新鲜细胞的增殖并诱导细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼还抑制血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体、干细胞因子 (SCF) 和 c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。

在中国市场，甲磺酸伊马替尼胶囊于2002年获准进口和销售，甲磺酸伊马替尼片剂于2005年获准进口。目前，包括江苏正大天晴药业有限公司在内的多家国内企业已提交仿制申请.

达沙替尼

达沙替尼于 2006 年被 FDA 批准用于治疗 CML 和 ALL。

达沙替尼是一种多聚酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL、SRC 家族（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT 和其他激酶。在体外，该药物对多种不同的伊马替尼敏感或耐药白血病细胞系具有活性，并抑制表达 BCR-ABL 的 CML 和 ALL 细胞系的生长。因此，达沙替尼适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的方案耐药或不耐受的所有 CML 阶段（慢性、加速、淋巴细胞原始细胞和髓细胞原始细胞）成年患者。此外，达沙替尼可用于对先前治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性 ALL 成年患者。

在中国市场，达沙替尼片于2011年获准进口。目前，包括江苏正大天晴药业有限公司在内的多家国内企业已申请并批准化学药临床试验3.1.

尼罗替尼

尼罗替尼于2007年10月获得美国FDA批准，是治疗CML的二线药物。2010年，新诊断费城染色体阳性慢性期慢性粒细胞白血病（Ph+CP-CML）的新适应症获批。Ph+CP-CML 是一种与遗传变异相关的罕见、慢性和进行性血液和骨髓疾病。

尼罗替尼是第二代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂，具有更高的选择性和更有效的疗效。它通过靶向 Bcr-Abl 蛋白来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl 蛋白由含有异常费城染色体的细胞产生，被认为是 CML 患者中致癌白细胞过度增殖的重要因素。尼罗替尼治疗后，42% 的耐伊马替尼慢性期费城染色体阳性 CML 患者出现染色体异常减少或消失；在加速阶段，31%的人能够得到相同的效果。

在中国市场，尼罗替尼胶囊于2009年获准进口和销售。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗于 1998 年被 FDA 批准用于治疗某些类型的乳腺和胃或食管胃结合部腺癌。

曲妥珠单抗结合人表皮生长因子受体2（HER-2)，一种参与酪氨酸激酶激活的受体，表达量相对较高。曲妥珠单抗的具体作用机制尚不清楚，但很可能与对HER-2高表达的肿瘤细胞表面的HER-2，阻止HER-2产生促进肿瘤细胞生长的信号。托珠单抗还有其他作用，如诱导免疫系统攻击HER-2高的细胞表达。

在中国市场，注射用曲妥珠单抗于2003年获准进口和销售。

吉非替尼

吉非替尼于2003年5月获得美国FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性可防止肿瘤生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡。

在中国市场，吉非替尼片于2007年获准进口和销售。目前齐鲁药业（海南）有限公司正在申请仿制。

厄洛替尼

盐酸厄洛替尼于2004年11月获得FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌和不可切除或转移性胰腺癌。

厄洛替尼也是一种小分子药物，可以抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化；是否对其他酪氨酸激酶受体有特异性抑制作用尚不完全清楚。

在中国市场，盐酸厄洛替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁药业（海南）有限公司正在申请仿制。

其他药物

除了上面提到的信号转导抑制剂外，还有很多作用机制相同的药物已经获得FDA批准，但在我国尚未上市。例如，第一个被批准用于治疗转移性结肠癌的完全人源化单克隆抗体帕尼单抗靶向 EGFR。 被批准用于治疗晚期肾癌，是丝氨酸/苏氨酸激酶激酶 mTOR 的抑制剂。依维莫司被批准用于晚期肾癌，尽管有其他药物，但由于结节性硬化或不能手术、不能手术或转移性胰腺神经内分泌肿瘤导致的室管膜下巨细胞星形细胞瘤仍存在进展。依维莫司是一种小分子药物，可与 FK 结合蛋白 12() 结合，形成复合物并结合并抑制 mTOR。凡德他尼，

值得一提的是，被称为“国产易瑞沙”的浙江贝达药业有限公司研发的盐酸埃克替尼（康美那）于2011年6月在我国获批上市，这是一个信号转移。再添加一种引导抑制剂。康马纳能否在进口产品的重重围困中占据一席之地还有待观察。（易瑶编译）

改变蛋白质功能的药物

癌症靶向治疗药物概述 (三)

改变蛋白质功能的药物可以改变蛋白质的功能，即通过调节基因表达和其他细胞作用来发挥作用。

伏立诺他

伏立诺他是世界上第一个抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的新型抗癌药，于2006年10月获得美国FDA批准用于治疗急性加重、持续和复发或与两种全身性药物合用。对性药物治疗无效的皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。

伏立诺他是一种小分子药物，可抑制组蛋白去乙酰化酶 ( ) 的活性，从而去除许多调节基因蛋白的乙酰基。通过蛋白质乙酰化，它诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡。今年早些时候，一项对药物伏立诺他的新研究表明，它可以让处于休眠状态的 HIV (HIV) 受到当前治疗方法无法做到的免疫细胞的攻击，这给那些长期梦想根除 HIV 的研究人员带来了希望。

在中国市场，目前国内很多企业都在申请化学药类新药3.。

罗米地辛

一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛于 2009 年 11 月获得 FDA 批准，用于治疗全身药物治疗无效的皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。它具有抑制活性并诱导肿瘤细胞凋亡。影响。

CTCL是一种非霍奇金淋巴瘤，由T细胞恶性突变形成。在大多数情况下，皮肤干燥、皮疹和瘙痒是最初的症状。皮肤形成肿瘤样肿块后，会出现溃疡，从而导致感染，并且在晚期，其他器官可能会受累。

目前，中国没有进口或新药申报。

贝沙罗汀

贝沙罗汀的口服软胶囊和外用凝胶获得 FDA 批准，并于 2000 年在美国上市，用于治疗对全身药物治疗无反应的皮肤 T 细胞淋巴瘤。

贝沙罗汀是一种新型的合成维甲酸类似物，选择性地结合维甲酸X受体（RXR）亚基（RXRa、RXRb、RXRg）发挥治疗作用，一旦这些核蛋白具有活性，它就与维甲酸X受体协同调节基因的表达控制细胞生长、分化、存活和死亡。

在中国市场，部分企业的贝沙罗汀软胶囊和凝胶已获批临床试验。

阿里维A酸

凝胶于 1999 年被 FDA 批准用于治疗与 AIDS 相关的卡波西肉瘤 (KS) 患者的皮肤损伤。

是一种内源性视黄酸，可激活所有已知的细胞内类视黄醇受体亚型（RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ 和 RXRγ），并与视黄酸 X 受体结合。治疗效果。

目前，中国没有进口或新药申报。（易瑶编译）

诱导癌细胞凋亡和阻止肿瘤血管生成的药物

癌症靶向治疗药物概述 (四)

诱导癌细胞凋亡的药物可以靶向诱导癌细胞凋亡（死亡）。

硼替佐米

硼替佐米于 2003 年 5 月被 FDA 批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤（MCL）。硼替佐米是一种二肽基硼酸化合物，是一种新型、高效和特异性的蛋白酶抑制剂，通过干扰大细胞结构蛋白酶体的功能导致癌细胞死亡。蛋白酶体控制许多调节细胞增殖的蛋白质的降解。

虽然硼替佐米会导致癌细胞死亡，但它也会导致正常细胞受累，尽管程度较轻。在中国市场，注射用硼替佐米于2005年2月获准进口。

普拉曲沙

于 2009 年 4 月被 FDA 批准用于治疗复发/难治性 T 细胞淋巴瘤，这是一种罕见但具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤。

是一种抗叶酸剂，可干扰 DNA 合成。其他抗叶酸剂如甲氨蝶呤不是靶向药物，主要是因为它们会干扰所有分裂细胞中的 DNA 合成。 选择性地积聚在表达 RFC-1 的细胞中，而 RFC-1 在某些癌细胞中过度表达。在中国市场，普拉曲沙注射液于2012年6月获准进口上市。

阻止肿瘤血管生长的药物会阻止为肿瘤供血的血管的生长。为了使肿瘤生长，它们必须有血管供应血液以获得氧气和营养物质以继续生长。因此，可以通过干扰肿瘤血管的生长来进一步阻止肿瘤的生长。

贝伐单抗

贝伐单抗于 2004 年 2 月被 FDA 批准用于治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞上的受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。在中国市场，贝伐单抗注射液于2010年2月获准进口上市。

索拉非尼

索拉非尼于2005年获得FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，2007年又增加了新的适应症，用于治疗不能手术的肝细胞癌。索拉非尼是一种酪氨酸激酶的小分子抑制剂。当 VEGF 与其受体结合时，索拉非尼可以抑制信号通路，阻止新血管的形成。索拉非尼还阻断促进细胞生长和分化的酶。在中国市场，甲苯磺酸索拉非尼片于2006年获准进口。

舒尼替尼

舒尼替尼于2005年获得FDA批准，先后获批用于治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤和胰腺癌。舒尼替尼是一种选择性靶向多种受体的酪氨酸激酶抑制剂。通过阻断参与 VEGF 信号传导的酶，抑制受体酪氨酸激酶可阻断为肿瘤生长提供血液和营养的血管生成。并杀死肿瘤细胞。在中国市场，苹果酸舒尼替尼胶囊于2007年获准进口。

培唑帕尼

帕唑帕尼于2009年获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，今年4月再次获批用于治疗接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。帕唑帕尼是所有 3 种血管表皮生长因子受体 () 酪氨酸激酶亚型（-1、-2 和 -3)、c-kit 和血小板衍生生长因子受体）的受体。体抑制剂等。目前在中国没有进口和申报。（易瑶编译）

改善免疫系统功能的药物

癌症靶向治疗药物概述 (五)

这类靶向药物通过增强患者免疫系统的功能来破坏癌细胞。

利妥昔单抗

利妥昔单抗于 1997 年获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗某些类型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，并与其他药物联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。）。利妥昔单抗识别 B 细胞上的 CD20，触发破坏 CD20 的免疫反应。此外，利妥昔单抗还可以诱导细胞凋亡。

在中国市场，利妥昔单抗注射液于2000年获准进口上市。

阿仑单抗

阿仑单抗（）于2001年获得FDA批准用于治疗B细胞淋巴细胞白血病，可直接拮抗CD52（一种位于正常细胞和恶性B、T细胞等免疫系统细胞表面的蛋白质），既能结合触发免疫反应以破坏细胞。

目前国内没有进口和报关。

奥伐珠单抗

( )于2009年被FDA批准用于对氟达拉滨和阿仑单抗治疗无效的淋巴细胞白血病，直接拮抗B细胞表面的抗原。

目前国内没有进口和报关。

易普利玛

于 2011 年被 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。 直接作用于细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4))，充当“开关”以防止失控的免疫反应并刺激免疫系统攻击黑色素瘤细胞。CTLA-4 主要表达于活化的T细胞表面。

目前国内没有进口和报关。（易瑶编译）

癌细胞传递有毒分子药物

癌症靶向治疗药物概述 (六)

一类针对癌症的药物，例如单克隆抗体，通过将有毒分子传递给特定的癌细胞来发挥作用。此类药物尚未在中国进口或申报。

和 -131 放射性标记的

和碘131 放射性标记的 (-) 于2004 年被美国食品和药物管理局(FDA) 批准用于治疗某些类型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤。

是识别CD20分子的单克隆抗体混合物，其中一些与放射性物质-131有关。-131 放射性标记的托西木单抗将放射性能量传递给表达 CD20 的 B 细胞，同时减少对正常细胞的损伤。此外，托西木单抗在与表达 CD20 的 B 细胞结合的同时，也会破坏这些细胞的免疫系统。

替木单抗

于2009年获得FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，可直接作用于与铟111或钇90等放射性同位素相关的CD20。放射性标记的替木单抗向表达 CD20 的细胞提供高剂量的放射性。

丹尼白介素 2

2() 于 1999 年被 FDA 批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤。

2含有白喉毒素IL-2)蛋白序列，与细胞表面的IL-2受体结合，发挥直接的细胞毒作用。（完）（易遥编译）