吉非替尼能抑制肿瘤细胞损伤修复吗？怎么治疗？

吉非替尼可以用于治疗肺癌吗？

在肺癌的治疗中，吉非替尼不仅能抑制细胞增殖，还能抑制粘蛋白的产生。由于 EGF（表皮生长因子）可以调节粘蛋白的产生，它是源自杯状细胞的气道分泌物中的主要形式。在大鼠模型中，EGFR 的表达由 EGF 受体的配体诱导，该受体（EGFR-TK 抑制剂）可以阻断其表达，同样，表皮生长因子可以抑制细支气管肺泡癌 (BAC) 产生的粘蛋白产物细胞发挥调节作用，因为与 BAC 相比，它的表达量较高。在 BAC 患者中，吉非替尼导致支气管粘液分泌迅速减少。从而抑制肿瘤细胞的损伤和修复，诱导和加速肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤血管生成。

【概述】

吉非替尼，商品名易瑞沙，化学名称为4-(3--4-)-7--6-[3-(4-)] 喹唑啉，一种化学合成的苯胺喹唑啉化合物，是阿斯利康（）开发的一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌。

【物理和化学特性】

性状：白色粉末，熔点：194～198℃。完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，溶于吡啶、氯仿，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈。

【机制】

吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂，可口服给药，具有活性和选择性的特点。它靶向 EGFR 并在 EGFR 的三磷酸腺苷 (ATP) 结合位点与高度保守的 ATP 竞争。它通过结合EGFR选择性阻断酪氨酸激酶活性，然后通过蛋白激酶B（Ak-The t）途径和丝裂原活化蛋白激酶两条途径阻断在肿瘤产生和转移中起重要作用的EGFR信号转导途径。 MAPK)通路最终达到终止G1期细胞周期，阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，阻止癌细胞生长的目的。

【药理作用】

吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，在 EGFR 的激酶结合位点与三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，并阻断 EGFR 信号传导。阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程的途径。吉非替尼是唯一具有亚洲证据完全一致的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是中国晚期非小细胞肺癌的二线标准治疗]。在和研究中，吉非替尼在非小细胞肺癌二线或三线治疗中的有效率为9%-19%，优于常规二线7%-10%的有效率化疗药物。部分患者可以长期受益于吉非替尼治疗，这些患者的临床特征包括女性、

1.与吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效相关的分子生物学因素化学因素为EGFR突变。应该看到，增殖和转移是多靶点、多环节的调控过程，可能需要应用各种分子生物学方法来分析各种基因和蛋白质的表达。

2.P53在吉非替尼诱导的细胞凋亡中的作用吉非替尼可诱导人肺腺癌细胞系A549细胞Fas/依赖性细胞凋亡。与吉非替尼共孵育导致 p53 磷酸化和 DNA 结合活性的激活，伴随着 PUMA（p53 上调的凋亡调节剂）和 Fas 的上调，以及 XIAP（X 连锁凋亡蛋白抑制剂）的下调. 稳定的 P53 转染显着抑制吉非替尼诱导的 Fas、PUMA、XIAP 和随后的细胞凋亡的变化。

【药代动力学】

静脉给药后，吉非替尼迅速清除并广泛分布，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收缓慢，平均终末半衰期为 41 小时。每天一次服用 7-10 剂吉非替尼后达到稳定状态，累积 2 至 8 倍。达到稳态后，每隔24小时给药一次，血药浓度最高与最低的比例一般维持在2-3倍的范围内。

吸收和分布：口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。禁食对吉非替尼吸收的影响不明显。吉非替尼在体内广泛分布，在稳态时具有平均分布容积。血浆蛋白（吉非替尼与血清白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合）约 90% 结合。

代谢与消除：吉非替尼主要在肝脏代谢，是人体的主要代谢酶。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的降解。氧化脱氟。在粪便中完全鉴定出五种代谢物，主要的是 O-去甲基吉非替尼，尽管它仅占剂量的 14%。在人血浆中完全鉴定出八种代谢物，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它抑制 EGFR 刺激的细胞生长比吉非替尼弱 14 倍，并且对小鼠的肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此认为不太可能对吉非替尼的临床活性产生影响。体外研究表明，它参与了 O-去甲基吉非替尼的生产。一项针对健康志愿者的临床研究评估了吉非替尼在代谢清除中的作用，并按状态分类。在慢代谢者中没有产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼的暴露范围非常大，并且在快代谢者和慢代谢者中都有重叠，但吉非替尼在慢代谢者中的平均暴露量是快代谢者的 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露有关，因此在缺陷个体中获得的高平均暴露可能与临床相关。静脉注射吉非替尼后，血浆总清除率约为 1/min。主要通过粪便排泄（86%），不到4%作为原型和代谢物被肾脏排出。

【准备】

1.3-羟基-4-甲氧基苄腈(3)用2(110.1g,)投料，按文献[5]操作，得浅棕色固体3(10< @5.5g，94%），~132°C。

2. 4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(4) 3(34.7g,)、无水碳酸钾(64.4g，)和DMF()混合，边搅拌边加热到85℃左右，加入N-(3-氯丙基)吗啉(根据文献[8]自制，41.5g， )，同温搅拌10h，减压蒸去大部分DMF，残渣用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并萃取液旋蒸至小体积，加入正己烷结晶，过滤得乳白色固体4(54.3g, 86%)，mp54.4～56℃。

3. 2--4--5-[3-(-4-yl)] (5) with 4(31. 3g, ) 进料，按操作文献[5]，用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体5（30.2g，83%），~128°C。

4. 2--4--5-[3-(-4-yl)] 苯甲酰胺 (6) 5(9.6g ,) ​​溶于二甲亚砜 ( 45ml)，加入无水碳酸钾(2g)，升温至50℃，移去热源，滴加30%过氧化氢溶液(20ml)，控制滴速保持同温.条件滴加后搅拌2h，加水( )稀释，冷却至15℃，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得乳白色固体6(8.9g, 87% )，~186°C。

<@5. 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺 (7)6(8.7g, ) 在水 ( ) 中加入连二亚硫酸钠（10.2g，），加热至53°C并搅拌0.5h，在70°C滴加浓盐酸（17ml），所得澄清溶液冷却至25 ℃，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至10，冷却至10℃，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得乳白色固体7（6.7g，84%），~154摄氏度。

6. 7-甲氧基-6-[3-(-4-yl)]-3,4--4-one (8) with 7 (4.0g,)加料，按文献[6]操作，得到乳白色固体8（3.6g，87%），~243℃。

7.吉非替尼(1)8(7.5g,)、亚硫酰氯()和DMF(1.5g)混合加热回流1h，蒸去溶剂残渣中加入甲苯（35ml），减压浓缩，重复3次，残渣中加入异丙醇（35ml），室温搅拌1h，抽滤，滤饼加入3 -氯-4-氟苯胺(<k31>5g)的异丙醇(80ml)溶液在搅拌下加热回流1h，冷却至约30℃，过滤，滤饼减压干燥，加水( )，加热至60℃，用饱和氢氧化钠溶液调节pH9.5～10.0，冷却结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得到白色固体 1。

图1为吉非替尼的合成路线

【应用】

1.吉非替尼可改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量2.吉非替尼联合适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌3.多西他赛与吉非替尼非替尼晚期非小细胞肺癌人肺腺癌的序贯治疗

【不良反应】

最常见的药物不良反应（ADRs）是腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生在超过 20% 的患者身上，通常在服药后 1 个月内发生，并且通常是可逆的。大约 8% 的患者出现严重的 ADR（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因不良反应而停止治疗。可能发生的不良反应总结如下： 非常常见（>10%） 消化系统：皮肤和附件：腹泻，主要是轻度（CTC 1 级），很少中度（CTC 2 级），严重腹泻伴脱水的报道很少（ CTC3 类）。恶心，主要是轻微的（CTC 1 级）。皮肤反应，主要是轻度至中度（CTCl 或 2 级）皮疹，伴有水泡突起，有时皮肤干燥、发痒并伴有红斑。

常见 (>1-≤10%) 消化系统：代谢和营养：皮肤和附件：全身：眼科：呕吐，主要是轻度或中度（CTC 1 或 2 级）。厌食，轻度或中度（CTCl 或 2 级）。口腔黏膜炎，多为轻度（CTC 1 级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食的脱水。肝功能异常，主要包括无症状的转氨酶轻度或中度升高（CTCl或2级）。指甲毒性。脱发和疲劳，多为轻度（CTC1 级）结膜炎和睑缘炎，主要为轻度（CTC1 级）。

不常见 (>0.1-≤1%) 血液和淋巴：眼科：呼吸：国际正常值 (INR) 升高和/或一些服用华法林的患者发生出血事件 角膜糜烂，可逆，有时睫毛异常生长。间质性肺病，通常很严重（CTC3-4） 级，已报告致命病例。罕见（>0.01-≤0.1%） 消化系统：胰腺炎。非常罕见（

【主要参考资料】

[1] 闫维维. 抗肿瘤药物吉非替尼合成工艺研究[D]. 重庆大学, 201<@5.

[2] 高洪金，庄杰．吉非替尼的药理作用及临床应用[J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(03):236-237.

[3] 刘杰. 吉非替尼片的制备工艺及质量研究[D]. 北京化工大学, 2014.

[4] 陈仁宏，叶连宝，袁平．吉非替尼合成工艺研究[J]. 中国药学杂志, 2012, 47(13):1084-1087.

[5] 刁圆圆，张庆文．吉非替尼的合成[J]．中国医药工业学报, 2008 (06):401-403.