美国东部肿瘤协作组基因检测示腺癌患者的临床诊断诊断

作者：吉林大学第一医院肿瘤中心王畅、姚诚、王一卓、李伟

病史简介

患者，男性，55岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0分，因“术后3个多月”于2012年5月16日来诊。另一家医院结肠癌根治术，辅助化疗4个周期后复查发现肿瘤复发"。

2011年12月，患者因腹胀腹痛到当地医院就诊。结肠镜检查（2011年12月30日）显示结肠和肝脏区域有管状狭窄性病变，表面有溃疡、糜烂、坏死和小病灶。结节边界不清，呈暗红色，质硬，易出血。病理活检示腺癌。未提供其他影像学检查结果。

患者于2012年1月4日在当地医院接受右半结肠切除术，术后病理示结肠为中分化腺癌，侵犯肠壁全层。肿瘤大小为9×8×8 cm。切缘无肿瘤受累，肠周淋巴结无转移癌（0/12）。因其他医院资料不足，无法进行准确的术后分期。术后卡培他滨+奥沙利铂） ( )方案化疗4个周期，复查吻合口部位复发，入院进一步诊治。

入院体检一般情况良好，全身未扪及肿大淋巴结，腹部未扪及肿块。患者于2012年5月17日（我院）行结肠CT增强扫描，结肠、小肠吻合区呈结节状高密度影，局部有肿块状软组织密度影。 @6.3×4.2 cm，病灶密度不均匀，增强扫描可见强化。病灶与邻近十二指肠、胆囊、胰头及部分肠道分界不清。 , 腹主动脉周围多处淋巴结稍大。吻合口的肿块被认为是由肿瘤复发或转移引起的（图A）。肺部 CT 扫描显示右肺有小结节，建议定期复查。放射性核素骨闪烁显像（ECT）无异常。 KRAS基因检测显示突变型；基因型为*1/*28杂合突变型。

图A基线腹部CT图像

入院诊断：结肠癌术后吻合口复发

治疗后

一线治疗

患者入院后给予贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）+伊立替康（伊立替康）一线治疗。 2个周期后（2012年6月19日），结肠增强CT扫描示：结肠与小肠吻合区肿块样软组织密度，病灶边缘显示不清晰，及增强扫描可见强化，病灶范围较治疗前更明显，大小约2.5×1.7 cm；肝门区、肠系膜内、腹主动脉周围多处淋巴结稍大，与之前相比无明显变化。肺部CT未见新病灶。疗效评估部分缓解（PR）。持续治疗3个周期后（2012年8月15日），腹部CT增强扫描示结肠与小肠吻合区病灶进一步缩小，大小约为1.5×< @1.2 厘米。疗效为评估PR。继续治疗8个周期（2012年10月16日），结肠增强CT扫描示：结肠与小肠吻合区呈片状低密度影，病灶边缘未见显示清晰，病灶范围进一步缩小，大小约为1.0×0.7 cm，增强扫描未见强化；肝门区、肠系膜及腹主动脉周围可见多发小淋巴结影，约0.3~0.@ >9 cm，与之前相比无明显变化（图B）。肺部CT未见新病灶。功效评价PR。

图B 贝伐单抗+方案一线治疗8个周期后的CT图像

总结 贝伐单抗联合治疗8个周期后，吻合口靶病灶由<@6.3×4.2 cm下降到1.0×0.7 cm ，无新发病灶，疗效评价为PR。治疗过程中患者耐受性好，无明显副作用，生活质量高。

维持治疗

一线治疗后，患者于2012年10月17日至2012年12月10日接受贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗3个周期。2010年12月19日起转为贝伐单抗联合5-FU/ LV维持治疗共21个周期。维持治疗期间，分别于2012年12月18日、2013年2月19日、2013年4月25日、2013年7月7日、2013年9月9日进行疗效评价（图C）。显示结肠和小肠吻合区病灶无明显变化，未发现新病灶，疗效处于PR状态。患者目前病情稳定，仍在维持治疗中。

图C贝伐单抗联合氟尿嘧啶维持治疗24个周期后的CT图像

总结 8个周期的诱导治疗联合贝伐单抗方案后，患者进入贝伐单抗联合氟尿嘧啶单药维持治疗。至此，患者已接受维持治疗13个月，病情稳定，一直处于PR状态。此外，该治疗具有低副作用和良好的耐受性。没有与贝伐单抗相关的副作用，如高血压、蛋白尿、出血、穿孔和血栓形成。患者生活质量、身体状况、营养状况一直良好。

诊治经验

一线治疗方案

患者55岁，PS良好。他在另一家医院接受了“结肠癌根治术”。由于无法完整提供其他医院的评估数据，无法准确判断患者术后分期。患者接受术后方案4个周期后发现结肠和小肠吻合区复发，无肝、肺转移，肿瘤进展迅速。根据欧洲医学肿瘤学会（ESMO）结直肠癌诊断和治疗指南，对于肿瘤进展迅速的复发性结直肠癌的治疗目标应该是迅速缩小肿瘤并控制疾病的进一步发展。药物化疗方案联合靶向药物。

该患者的 KRAS 基因检测发生突变。大量临床研究表明，只有 KRAS 野生型患者才能从表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂靶向药物的一线治疗中获益，因此该患者不能选择 EGFR 单克隆抗体治疗。血管内皮生长因子（VEGF）靶向贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期结直肠癌的疗效不受KRAS突变状态的影响，KRAS突变患者也能从中受益，因此选择了靶向治疗贝伐单抗由于患者在应用含奥沙利铂方案化疗时发现吻合口部位复发，应认为该方案治疗失败，改用含伊立替康化疗方案。治疗2个周期后，患者肿瘤明显缩小，疗效评价为PR。肿瘤缓解速度快，疗效显着。治疗至第8个周期，疗效仍为PR。

维持治疗的探索

目前，对于晚期结直肠癌一线治疗达到最大缓解后的疗程和方案，国际上仍存在争议。但奥沙利铂引起的神经毒性和伊立替康引起的腹泻、骨髓抑制等不良反应往往限制了临床化疗方案的剂量强度和持续时间，因此在双药化疗有效后停用奥沙利铂或奥沙利铂。伊立替康作为氟尿嘧啶类或靶向药物维持治疗的模式受到广泛关注。

-1、、-2等研究表明，与持续化疗相比，维持治疗的疗效基本相同，耐受性有较大提高。研究还表明，对于6个周期+贝伐单抗治疗后无疾病进展的晚期结直肠癌患者，贝伐单抗单药维持治疗的疗效不逊于继续+贝伐单抗治疗，且前者的耐受性明显更好。此外，2013 年的一项 III 期研究招募了 558 名在贝伐单抗诱导治疗 6 个周期后疾病未进展的晚期结直肠癌患者，并将他们随机分配到贝伐单抗联合卡培他滨。维持治疗组或观察组，疾病进展后再次给予+贝伐单抗治疗。结果显示，与观察组相比，贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗改善了患者的 PFS1（无进展生存期，从随机化到首次进展的时间，8.5 个月 vs.4.1 个月) 和 PFS2（从随机化到重新引入 + 贝伐单抗的时间，11.8 个月 vs 10.5 个月）显着延长。本研究结果支持使用贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，直至贝伐单抗诱导治疗 6 个周期后无疾病进展的患者出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

患者在贝伐单抗联合方案8个周期后给予贝伐单抗联合卡培他滨治疗，疗效维持在PR。综合征，贝伐单抗联合5-FU/LV维持治疗，目前维持治疗已13个月，疗效仍维持在PR，生存期约2年。这个治疗成功的案例给我们带来了一个重要的启示，即一线治疗达到病情稳定或缓解后，给予氟尿嘧啶和/或靶向药物维持治疗有望进一步提高疗效。