【十邑论坛】转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗需要关注最佳靶向治疗和最佳化疗强度

由福建省抗癌协会中西医结合肿瘤学委员会青年委员会主办的“十一论坛”启动！论坛每周四启动，带您聆听欧洲肿瘤内科学会（ESMO）原创中文研究。转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗需要重点关注最佳靶向治疗和最佳化疗强度，根据患者分子类型进行超级选择，充分考虑患者因素，有助于最大限度地发挥功效。此外，mCRC的维持和后期治疗策略也在不断优化。第128届十一论坛将对mCRC系统治疗的证据进行总结梳理。

苏立宇的解释

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苏立宇

主治医师

福建省肿瘤医院腹部内科

最佳靶向治疗

该研究探讨了三药化疗联合贝伐单抗的疗效。综合基因组测序显示，大多数患者没有靶向遗传异常。由于能够接受多线治疗的患者比例较低，一线治疗的疗效对患者生存率有重要影响。

对于微卫星稳定（MSS）患者的一线治疗，左侧RAS/BRAF野生型mCRC患者应选择抗EGFR单克隆抗体，其他患者应选择贝伐单抗。患者的超级选择有助于战略制定。我们对通过肿瘤位置和（HER2 扩增或突变、MET 扩增、ALK/ROS1/NTRK 和 RET 融合、PI3K/PTEN/Akt 和 MAPK 通路激活突变）检测到的罕见遗传异常的预测和预后作用进行了事后分析, 结果显示，在左侧结直肠癌中，阳性和阴性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）存在显着差异（图1））。

图研究的事后分析

基于扩增的基线血浆样本中 14 个基因的分析以及与肿瘤组织超深度测序的比较表明，在接受抗 EGFR 抗体治疗的患者中，具有 RAS 突变的循环肿瘤 DNA ( ) 患者的 PFS 和 OS 显着更差（图 << @2）。因此，基线血液检测可能有助于增加组织检测的价值，以改进 mCRC 患者的分子超选择，从而优化基于抗 EGFR 抗体的治疗）。战略。

事后分析

最佳化疗强度

通常根据肿瘤外因素而不是肿瘤惰性来选择低强度化疗。对于低强度化疗患者，卡培他滨+贝伐单抗是长期循证标准，而5-FU+EGFR抗体是左侧RAS/BRAF野生型肿瘤患者的治疗选择。

该研究比较了RAS/BRAF野生型老年mCRC患者或5-FU联合治疗的疗效和安全性。结果显示，两组的客观缓解率（ORR）分别为65%和57%，疾病控制率（DCR）分别为88%。% vs 86%，未发生意外安全事件，5-FU+组的不良事件（AEs）发生率较低，因此5-FU+可能是一个合理的治疗选择（图3）.

图研究 PFS

早期研究证实，贝伐单抗的组合具有广阔的前景和可控的安全性。根据 -1 研究的结果，该研究包括不符合标准奥沙利铂或伊立替康双药方案且随机接受加贝伐单抗或卡培他滨加贝伐单抗的患者。但分析显示+贝伐单抗的PFS并不优于卡培他滨+贝伐单抗，安全性与之前相同。

对更高强度方案的研究正在积极进行中。一项收集5项临床研究患者数据的荟萃分析显示，与接受双药+贝伐单抗治疗的患者相比，+贝伐单抗显着提高患者的5年OS率（图4）、PFS、ORR和R0切除都是有利的，但毒性也相应增加。

图 4 三种药物与两种药物的 Meta 分析 OS

+ 贝伐单抗组的患者发生 3-4 级中性粒细胞减少症、发热性粒细胞缺乏症、腹泻和粘膜炎的发生率较高。疗效和分子特征之间没有显着相关性，但右结肠 RAS 突变的患者似乎从 + 贝伐单抗中获益更多。

该研究是一项 2 期研究，比较了 RAS 野生型不可切除 mCRC 患者的 + 和一线治疗，主要终点是 ORR。结果显示 + 显着增加 ORR 并提高 2 切除率。该研究比较了 + 西妥昔单抗和 + 贝伐单抗在 RAS 野生型 mCRC 中的疗效和安全性。结果表明，+西妥昔单抗在反应深度方面明显优于+贝伐单抗，这可以为左侧肿瘤患者带来更深的肿瘤消退。随机 3 期研究旨在探索 + 和 + 对 RAS/BRAF 野生型 mCRC 患者的疗效，患者入组已完成。

维持治疗

当肿瘤消退最明显时，应考虑根治性手术的可能性。手术切除转移灶是长期生存的最佳治疗方法。接受手术治疗的患者可参考申请在II-III期CRC辅助治疗中的后续治疗方案。

联合治疗4～6个月后，最合理的治疗是维持治疗。对于 RAS 野生型患者，氟尿嘧啶联合贝伐单抗维持治疗优于不治疗。3 期和 AIO 研究表明，基于贝伐单抗的维持治疗是一种有效且耐受性良好的治疗策略。对包括 AIO、-9 和 SAKK-41/06 在内的三项研究的汇总分析表明，尽管贝伐单抗维持治疗显着改善了 PFS，但绝对益处有限。RAS野生型患者有不同的效果。

研究中，一线抗EGFR治疗的患者接受抗EGFR单克隆抗体维持治疗，结果显示西妥昔单抗维持治疗不劣于联合治疗。该研究是在日本进行的一项 2 期研究，“符合条件的 RAS 野生型不可切除、晚期或复发性结直肠癌患者将接受 6 个周期的加帕尼单抗联合治疗，然后按 1:1 的比例随机分配到进一步治疗加帕尼单抗或停止 OXA 并接受 5-FU/LV 与 5-FU/LV 加帕尼单抗。” 主要终点的 9 个月 PFS 率没有显着差异。研究表明，单药维持治疗不如+5-FU。该研究是一项比较西妥昔单抗维持和观察治疗RAS野生型mCRC患者的随机2期研究，研究证实西妥昔单抗维持组优于观察组。研究结果证实了抗EGFR维持治疗的可能性，+5-FU维持治疗是一种有效的选择。这些研究将改变 mCRC 患者的维持治疗模式，并增加抗 EGFR 维持治疗的新模式。

综合以上数据，最佳维持治疗为氟尿嘧​​啶+靶向治疗。目前mCRC的治疗模式是在一线治疗后选择合适的维持治疗。如果长时间缓解后肿瘤进展，仍可引入一线治疗药物。

对接受 + 贝伐单抗治疗的患者的汇总分析和研究表明，与双药和其他治疗策略相比，重新引入 + 贝伐单抗方案的患者 PFS 更长（图 5），但仅限于首次获得缓解的患者）线疗法。

图 + 贝伐单抗方案重新引入的 PFS2

线后处理

根据来自 3 期临床研究的证据，目前晚期治疗的选择包括瑞戈非尼和 . 几项新研究探索了抗 EGFR 再激发治疗策略。液体活检指导抗EGFR单克隆抗体再激发是当前的研究方向，启发了临床探索思路。迄今为止，对 RAS 野生型患者抗 EGFR 再激发的研究已经产生了一些结果，表明与基于临床的再激发相比，引导再激发提高了 ORR，使引导再激发成为临床选择，特别是对于未检测到突变的 RAS 和 EGFR 患者。研究表明，基于指导的再挑战导致约 30% 的患者出现客观缓解。然而，多项研究表明，+贝伐单抗在难治性 mCRC 中取得了令人鼓舞的结果，

可以自己下载对应的幻灯片，然后听这个音频，效果更好。