肿瘤资讯结直肠癌突变伴高度微卫星不稳定/错配修复缺陷

组织：肿瘤信息

结直肠癌 (CRC) 中 BRAF 突变的发生率约为 10%。BRAF 突变的转移性 CRC (mCRC) 患者对常规治疗反应不佳。近日，《医学前沿》( of ) 杂志发表了一例伴有 BRAF 突变和高微卫星不稳定性/错配修复缺陷 (MSH-H/dMMR) 的结肠癌肝转移病例。患者先后接受化疗和派姆单抗治疗。患者接受威罗非尼、伊立替康和西妥昔单抗（VIC）治疗达到完全缓解（CR），无进展生存期（PFS）超过36个月[1]，提示威罗非尼三联疗法是BRAF突变mCRC患者的良好治疗选择.

临床资料

初步诊断信息

一名 75 岁男性患者于 2017 年 12 月因进行性腹痛于 2 月入院。他有严重的非缺血性心肌病病史，左心室射血分数 (LVEF) 为 20% 至 24%。胃镜检查发现裂孔疝。

胃镜检查发现裂孔疝。患者腹痛持续加重，出现恶心、食欲不振、疲劳和便秘。

诊断和治疗后

2017.12.31 CT示横结肠周围狭窄伴广泛肝转移（图1）.

2018.1.2 结肠镜检查发现一个蘑菇样浸润性溃疡伴横结肠部分阻塞性占位性病变，活检示低分化浸润性腺癌。

分子检测显示BRAF突变；错配修复蛋白分析显示MLH1和PMS2表达缺失，微卫星不稳定性分析提示MSI-H型。

2018.1.6~2018.2.13 由于担心肠穿孔，患者接受了×2个周期，然后是+贝伐单抗×2个周期。功效评估：疾病进展（PD）。

2018.3.15~2018.5.17 派姆单抗×3个周期，疗效评价：PD。

2018.5- 用威罗非尼 + 伊立替康 + 西妥昔单抗治疗（威罗非尼 960 mg Bid d1，西妥昔单抗 500 mg/m2 d1，伊立替康 180 mg/m2 d1，15 Q28d）。

5个周期后，患者的肝转移灶明显减少。之后，患者病灶稳定或继续缩小，达到40个周期的完全缓解（CR）（图1）.

患者随后停止化疗，体重、一般状况和生活质量都有显着改善。目前已停止化疗9个月，仍无病，继续监测CT。

图1 威罗非尼三联方案治疗前后肝转移

该患者的非缺血性心肌病因身体状况不佳无法使用植入式自动心脏复律除颤器（AICD），因此他佩戴了可穿戴式除颤器。VIC方案达到CR后，患者接受除颤设备（CRT-D）心脏再同步化治疗，功能状态显着改善。

专家评论

高亚文

中南大学湘雅二医院党支部书记、肿瘤中心副主任，胃肠肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师。

中国医师协会外科医师分会肿瘤MDT专委会委员

中华医学会肿瘤医师分会第二委员会食管癌组成员

中国医师协会肝癌专业委员会第一届委员

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床研究援助组成员

湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会常务委员/化疗专业委员会靶向治疗组成员/肿瘤学专业委员会胃肠肿瘤内科组副组长

湖南省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员/肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员/胃癌专业委员会常务委员

湖南省医师协会肿瘤分会会员

湖南省科普作家协会医疗卫生专业委员会副主任委员

BRAF 突变 CRC 对常规治疗反应不佳

CRC是世界上常见的恶性肿瘤之一。约三分之一的患者在确诊时处于IV期，全身治疗是IV期结直肠癌的中流砥柱[2]。BRAF突变可在约10%的CRC患者中发现，绝大多数突变为BRAF突变。BRAF突变的mCRC患者对常规治疗反应较差，单独阻断EGFR信号通路对此类肿瘤的治疗无效。目前的标准治疗方案是化疗联合抗血管生成治疗。但该方案的疗效有限，预后较差。治疗问题[3]。

BRAF 和 EGFR 通路的双重阻断为治疗 BRAF 突变的 mCRC 带来了希望

是一种选择性 BRAF 抑制剂，于 2011 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 BRAF 突变的转移性黑色素瘤。威罗非尼单药治疗mCRC疗效有限，而联合治疗为BRAF mCRC的治疗带来希望。在 SWOG 1406 随机对照 II 期研究 [4] 中，106 名接受 1-2 线治疗且未接受抗 EGFR 治疗的 BRAF 突变 mCRC 患者随机接受威罗非尼 + 西妥昔单抗 + 伊立替康或伊立替康治疗。妥昔单抗+伊立替康治疗，结果显示两组的中位PFS分别为4.4个月vs 2个月（HR0.50，P=0.001），客观缓解率（ORR）分别为17%和4%，疾病控制率（DCR）分别为65%和21%。结果证实，BRAF和EGFR通路的联合抑制可以为BRAF突变的CRC患者带来益处。显着的好处。

III期研究[3]比较了+西妥昔单抗+西妥昔单抗+伊立替康/治疗难治性mCRC患者的疗效，结果显示三联疗法+西妥昔单抗+对照组。中位 OS 分别为 9.0 个月 vs 8.4 个月 vs 5.4 个月。与威罗非尼类似，它也是一种 BRAF 抑制剂，结果证实了双重抑制 BRAF 和 EGFR 的益处的普遍性。

该患者在 SWOG 1406 研究中证明了三联疗法的卓越疗效。4个周期的一线治疗加贝伐单抗后，患者病情迅速进展。该患者同时存在MSI-H和BRAF突变，因此二线治疗选择了针对MSI-H的高效免疫方案，但经过3个周期的治疗后仍进展迅速，提示其生物学行为与共存MSI-H 和驱动基因不同。纯 MSI-H 肿瘤明显不同。接受威罗非尼三联方案的患者疗效显着，达到超过 36 个月的 CR 和 PFS。此外，患者患有严重的心肌病，三联方案耐受性良好。显着疗效改善了患者的一般状况，让患者有机会接受 CRT-D 植入。心功能也明显改善，生活质量进一步提高。

不断优化计划，不断前行

综上所述，与SWOG 1406等临床研究相互印证，本例再次证实BRAF和EGFR抑制剂治疗是BRAF突变mCRC患者治疗的必然趋势。如何进一步优化联合方案，明确三联方案的最佳使用时机，将是未来研究的重点。

最后值得一提的是，国内多家医院参与了一项评估HL-085（MEK抑制剂）联合威罗非尼治疗mCRC患者疗效和安全性的开放标签、多中心II期临床研究（项目编号：HL-085-201）正在进行中，让我们共同期待研究成果的发布，为最终造福更多BRAF突变的mCRC患者提供新的治疗方案！

参考

[1] 赵 SM 等人。- of , , and for the - CRC: A Case and . . 2021;12:.

[2] 米，等人。在 IV 中。水库。2010;30(2):653-60.

[3] S 等人。, , 和 BRAF - . N Engl J Med。2019;381(17):1632-1643.

[4] S，等人。of and With or in BRAF- (SWOG)。Ĵ临床。2021;39(4):285-294.