2016年最新中药低剂量病例匹配及治疗方法汇总！！

【摘要】目的：1.临床部分：采用回顾性病例匹配队列研究方法。研究组为吉非替尼联合扶正康爱方，对照组为单独吉非替尼。比较吉非替尼联合扶正康爱方组与吉非替尼单药组的无进展生存期和总生存期。2.实验部分：在裸鼠右腋下接种吉非替尼低耐药细胞株，建立获得性耐药非小细胞肺癌裸鼠皮下移植瘤模型。了解两种药物能否协同抑制肿瘤生长，从而验证中药对靶向药物是否具有协同作用，并探索其分子机制。方法：1.临床部分：采用回顾性病例匹配队列研究，匹配50余组IIIb-IV期非小细胞肺癌患者，分为治疗组和对照组。治疗组接受吉非替尼联合扶正抗癌方（扶正抗癌方，bid po + qd po），持续服用至疾病进展或毒副作用不能耐受。对照组接受吉非替尼单药治疗（吉非替尼qd po）直至疾病进展。治疗前及治疗后每6周复查胸部CT，评价疗效。主要终点是无进展生存期（PFS）；次要终点是中位生存期（MST）、客观缓解率（ORR）和毒性。2.实验部分：60只裸鼠的右腋窝接种了吉非替尼耐药细胞系（细胞系）。造模成功后随机分组，每组10只小鼠，分组如下：空白对照组（0.9%生理盐水）、吉非替尼组（5g/m1)、中药小剂量组（扶正抗癌方：6.2g/m1)@）>，中药高剂量组（扶正抗癌方：12.4g/m1)，吉非替尼联合中药小剂量组（吉非替尼：5g/ml，扶正抗癌方：6.2g/m1)，吉非替尼联合中药大剂量组（吉非替尼：5g/m1，扶正抗癌配方：12.4g/ml)，然后灌胃。

给药后，测量裸鼠的转移体积。观察各组裸鼠的肿瘤体积和抑瘤率，对瘤体及靶器官进行切片，免疫组化法观察微管密度、增殖指数、凋亡指数、EGFR、ERK、AKT。及其磷酸化蛋白的表达。结果：1.临床方面：1.1患者匹配：2007年7月1日至2012年12月31日，共纳入159例患者，其中广东省中医院肿瘤科门诊或非小细胞肺癌患者共100例在广东省中医院肿瘤科住院接受吉非替尼联合扶正康爱汤，广东省人民医院单用吉非替尼治疗59例。以性别、年龄组、吸烟状况、PS评分和病理因素作为匹配因素进行匹配。具体匹配因素如下：同性别、年龄（同年龄组：30-39岁、40-49岁、50-59岁、60-69岁、70-79岁）、分期、相同的吸烟状况（无；是），与病理学和 PS 评分一致。五十八对配对成功，1例因年龄小无法匹配（患者27岁）。116例患者中，58例接受吉非替尼治疗，58例接受吉非替尼联合扶正康爱方。吉非替尼组大部分患者EGFR状态明确，EGFR基因突变率（18、20、21个外显子突变，19个外显子缺失）为74.1%；而吉非替尼联合扶正康爱方组大部分未知，明确者突变率为10.3%。21个外显子突变，19个外显子缺失）为74.1%；而吉非替尼联合扶正康爱方组大部分未知，明确者突变率为10.3%。21个外显子突变，19个外显子缺失）为74.1%；而吉非替尼联合扶正康爱方组大部分未知，明确者突变率为10.3%。

两组均有EGFR基因非突变患者，吉非替尼组4例（6.9%），吉非替尼联合扶正康爱方组5例（8.6%）。1.2 疾病无进展生存时间至最后一次随访时间。总体人群分析显示，吉非替尼组的中位无进展生存期为11.43个月，而吉非替尼组的中位无进展生存期为11.43个月. Ni联合扶正康爱方组疗程13.1个月，差异有统计学意义（P=0.013)。在一线治疗中, 吉非替尼组两组间差异有统计学意义。

1.3截至末次随访总生存时间，吉非替尼组中位生存时间为18.7个月，而吉非替尼联合扶正抗癌方组为2< @2.83个月，两者生存期差异有统计学意义（P=O.049)。亚组分析发现：EGFR基因分层分析发现EGFR基因未知的患者，吉非替尼的中位数本组生存时间为20.27个月，吉非替尼联合扶正康爱方组为23.73个月，两组生存时间差异有统计学意义（P=< @0.011)0@>；按性别分层分析发现：在女性患者中，吉非替尼组的中位生存时间为18.70个月，吉非替尼联合扶正抗癌方组23.73个月，两者差异有统计学意义（P=0.027) ；按吸烟状况分层分析显示：非吸烟患者中，吉非替尼组中位生存时间为18.87个月，吉非替尼联合扶正康爱方组为23.73个月，差异有统计学意义（P=0.044)；按病理类型分层分析发现：对于腺癌患者，吉非替尼组的中位生存时间为18.87个月，吉非替尼联合扶正抗癌方组22.83个月，两者差异无统计学意义（P=0.065).1.4 客观缓解率 吉非替尼单用组客观缓解率（CR+PR）82.76%，吉非替尼联合组客观缓解率（CR+PR）复正康爱方74.14%，组间无统计学差异（P=0.527).

1.5不良反应最常见的不良反应是皮疹和腹泻，其次是口腔粘膜炎和转氨酶升高。吉非替尼组皮疹发生率为41.38%，吉非替尼联合扶正康爱方组皮疹发生率为24.14%，组间差异有统计学意义重要的。(P=0.041)0@>.2.实验研究2.1 不同给药组对裸鼠异种移植模型和空白组肿瘤体积和肿瘤重量的影响与对照组比较吉非替尼组，中药低剂量组与中药高剂量组肿瘤体积差异有统计学意义（P0.01)。与吉非替尼组比较，吉非替尼 吉非替尼联合中药（扶正康爱方）低剂量组肿瘤体积差异有统计学意义（P=0.001)，肿瘤体积差异为吉非替尼联合大剂量中药组）有统计学意义（P=0.001)）。有统计学意义（P=1.53E-4)；与小剂量中药组相比，吉非替尼联合小剂量中药组的肿瘤体积差异有统计学意义（ P=4.99E-4);与中药大剂量组相比，吉非替尼联合中药大剂量组的肿瘤体积有显着差异（P=1.@ >53E-4)@ >。

与吉非替尼组相比，吉非替尼联合中药（扶正康爱方）低剂量组和吉非替尼联合中药高剂量组的细胞增殖率有显着差异（P0.0 5).与中药大剂量组相比，吉非替尼联合中药大剂量组的细胞增殖率有显着差异（P=0.029)@ >.2.3 不同给药组对裸鼠移植瘤细胞凋亡的诱导作用依次为空白组（13.00±7.86)@ >%，吉非替尼组（16.30±9.06)@>%，中药小剂量组（19.00±7.75)%，中药大剂量组（18.50±5.36)@>%，吉非替尼联合中药小剂量组（26.00 ±3.46)@>%和吉非替尼联合大剂量中药组的细胞凋亡（26.70±16.50)%）与空白组相比，非替尼联合小剂量中药组与吉非替尼联合高剂量中药组的细胞凋亡率差异有统计学意义（P0. 05).与吉非替尼组相比，低剂量吉非替尼联合中药（扶正康爱方）组与吉非替尼联合高剂量中药组细胞凋亡率差异有统计学意义（P0.05)@ >.低剂量中药组与吉非替尼联合低剂量中药组的细胞凋亡率差异有统计学意义（P0.05)。移植的微血管密度肿瘤对微血管密度的影响依次为空白组（16.40±3.10)、吉非替尼组（7.20±2.15)，中药小剂量组（10.40±2.80)，中药高剂量组（8.00±1.3< @3),吉非替尼联合中药小剂量组（8.60±1.51)0@>和吉非替尼联合中药大剂量组（8.60±1.51)0@>@6.40±2.46)@>，肿瘤微血管密度呈下降趋势。

327±0.015)，组间无显着差异。ERK表达的平均密度其次是空白组（0.362±0.025)，吉非替尼组（0.312±0.019)，中药小剂量组（0.305±0.024)，中药大剂量组（0.300±0.00 5)、吉非替尼联合中药小剂量组（0.336±0.037)和吉非替尼联合中药大剂量组（0. 327±0.015)。327±0.015)，组间无显着差异。ERK表达的平均密度其次是空白组（0.362±0.025)，吉非替尼组（0.312±0.019)，中药小剂量组（0.305±0.024)，中药大剂量组（0.300±0.00 5)、吉非替尼联合中药小剂量组（0.336±0.037)和吉非替尼联合中药大剂量组（0. 327±0.015)。

@0.051)，组间差异有统计学意义。与空白组相比，不同给药组p-EGFR表达平均密度降低，组间差异有统计学意义（P0.05).

提示扶正抗癌方对吉非替尼有协同作用。1.2吉非替尼联合中药扶正抗癌方治疗晚期非小细胞肺癌的客观缓解率与吉非替尼单药相似，且联合治疗组皮疹发生率低于吉非替尼单药组，提示扶正康爱方对吉非替尼有疗效。2.实验研究：2.1吉非替尼联合扶正抗癌方对裸鼠非小细胞肺癌异种移植瘤的抑制作用优于单独使用吉非替尼或中药（扶正抗癌方） )治疗，大剂量扶正抗癌汤联合吉非替尼疗效最佳。

2.2吉非替尼联合扶正抗癌方对移植肿瘤细胞增殖的抑制作用优于单独使用吉非替尼或单独使用扶正抗癌方；两药联用在诱导移植肿瘤细胞凋亡方面也优于吉非替尼，用替尼或扶正抗癌方治疗。2.3 扶正康爱方、吉非替尼及其组合可抑制肿瘤血管生成。2.4 扶正康爱方与吉非替尼可下调p-EGFR、AKT、ERK和p-ERK的表达，联合治疗对AKT、ERK和p-ERK表达的下调效果优于单用扶正康爱方或吉非替尼。2.5 扶正康抗癌方通过下调AKT、ERK和p-ERK的表达，对吉非替尼产生协同作用。