【医悦汇】盘点2021年度肝癌药物治疗的重要进展

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总结2021年肿瘤学进展

以文字为媒介，以文字为镜子

汇集并解释属于肿瘤学家的 2021 年

第 4 期

东部战区总医院陆军肿瘤中心华海清教授

2021年肝癌药物治疗取得重要进展

特邀专家

华海清教授

主任医师、主任医师、医学博士后、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专家委员会主任委员

CSCO肝癌专家委员会、胰腺癌专家委员会常务委员

世界中医药联合会癌症姑息治疗研究分会副会长

王峰教授

东部战区总医院陆军肿瘤中心

CSCO肝癌专家委员会委员兼秘书

CSCO中西医结合专家委员会委员、秘书

CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

2021 年库存

肝癌药物治疗研究进展

原发性肝癌是世界上最常见的消化系统恶性肿瘤之一。最新公布的数据显示，2020年肝癌年新发病例数将达到90.6万，居恶性肿瘤第六位。死亡人数83.00,000，居恶性肿瘤第三位。原发性肝癌在我国发病率特别高，是第六大常见恶性肿瘤，也是肿瘤死亡的第三大原因。我国人口仅占世界总人口的18.4%，但每年肝癌新发病例达41.0万，死亡人数为39. 10,000，分别达到 45.3% 和 47.1%。肝癌的预后很差，病死率达到1：0.8~0.9；北美国家和地区的5年生存率为15%~19%，而我国仅为15%~19%。12.1%。原发性肝癌的主要病理类型为肝细胞癌（HCC），占70%～90%；少数为肝内胆管癌和混合性肝癌。

1

晚期HCC二线及以上治疗

1、免疫检查点抑制剂 (ICIs) 作为单一药物

在WCGI会议上，208研究成为口头报告之一，这是一项全球性、多中心的II期临床研究，结果表明替雷利珠单抗在二线及以上治疗不可切除的HCC患者中是有效的。客观缓解率（ORR）达到13.3%，其中接受过一线全身治疗的患者ORR为13.8%；近 80% 的客观缓解患者持续疾病缓解 (DOR) 超过 1 年，35.6% 的患者肿瘤缩小。根据该研究结果，2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准替雷利珠单抗用于晚期HCC的二线及以上适应症。

-240 是一项随机的 III 期临床研究，研究 与安慰剂在既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者中的疗效。接受 治疗的晚期 HCC 患者的 OS 和 PFS 有所改善，但不符合 OS 和 PFS 统计学显着性的预定标准。在 2021 年 ASCO GI 会议上，该研究提供了更新数据，显示 与安慰剂的中位 OS 分别为 13.9 个月和 10.6 个月。中位 PFS 为 3.3 个月，2.8 个月，ORR 为 18.3%，4.4%，中位 DOR 为 13.9月，15.2 个月。该结果与之前的报告相似，并且没有改变未达到研究终点的整体研究结果。尽管如此，FDA 肿瘤学咨询委员会以 8:0 的投票结果暂时同意维持 在二线 HCC 中的市场地位。好消息是，一项亚洲（主要是中国）HCC患者二线治疗的III-394期研究取得了阳性结果，OS、PFS和ORR三个终点均达到统计学差异。该研究结果将在 2022 年 ASCO GI 会议上公布，结果令人鼓舞。

2、PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

-040研究的双重免疫联合治疗队列4，入组患者为索拉非尼不耐受或晚期晚期HCC，按1:1:1分为三组：A组为纳武利尤单抗1 mg/kg +易普利姆玛 3 mg/kg，Q3W（4 次）；B组： 3 mg/kg + 1 mg/kg，Q3W（4次）；C组：纳武单抗3mg/kg，Q2W+易普利姆玛1mg/kg，Q6W；A组和B组随后给予，IV，Q2W固定剂量。根据既往研究结果，FDA 批准了纳武利尤单抗 1 mg/kg + 易普利姆玛 3 mg/kg（4 个周期）继以纳武利尤单抗 Q2W 维持治疗的方案用于索拉非尼治疗的患者。晚期肝癌患者。在GI会议上，该研究公布了最新结果。三组患者的 3 年 OS 率分别为 42%、26% 和 30%，分别。在 A 组中，肿瘤缓解与病毒感染、PD-L1 表达水平和 AFP 水平相关。无关联，未发生新的不良事件，进一步巩固了双免疫联合方案在晚期HCC二线治疗中的地位。

专家评论

总结与展望

目前，晚期HCC的二线治疗有多种选择，包括分子靶向药物瑞格非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、免疫检查点抑制剂（ICIs）、纳武单抗、派姆单抗、卡瑞珠单抗、纳武单抗联合易普利姆玛等。推出，为患者增加新的药物选择。此外，一些新型免疫药物也在HCC中开展了一系列研究。比如GPC3 CAR-T细胞疗法在小样本研究中看到了一些曙光，仍然需要扩大样本来验证疗效，同时针对新靶点LAG-3或PD-1/LAG-3的研究HCC中的新型ICI仍处于早期阶段，我们将拭目以待。

从现有研究成果来看，免疫药物已成为晚期HCC二线治疗的重要选择。单药ICIs治疗HCC的有效率在13.3%~20%之间，中位生存时间为13.2~15.4个月，疗效持续时间（DOR）较长，但在PFS和OS方面很难明显优于传统分子靶向药物，目前还没有找到可靠的药物。疗效预测因子，导致我们在ICIs单药治疗的实际临床过程中出现“一败涂地”的尴尬局面。此外，

2

晚期HCC的一线治疗

1、PD-L1抑制剂联合VEGF mAb

根据研究结果，阿特珠单抗联合贝伐单抗方案分别于2020年5月获得美国FDA和中国国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。晚期HCC一线领域的第一个重大突破。在 GI 会议上，该研究的最新数据显示，与索拉非尼相比， 联合贝伐单抗 (T+A) 在 OS 方面具有统计学和临床​​意义的改善（19.2 个月 vs 13.@ >4 个月，P=0.0003.2@> 和 PFS（3.3@>9 个月 vs 4.3 个月，P=0.0003.6@>，改善 ORR (30% vs 11%, 1.1; 35% vs 14%,). 在中国人群中，T+A 治疗 与全球人群相比，中位 OS 延长（24.@ >0 个月 vs 1< @1.4 个月）。这一结果再次巩固了A+T方案作为一线治疗的地位。-32研究是一项多中心、开放标签、随机、对照、II/III期临床研究，比较中国自主研发的（贝伐单抗生物类似药）与索拉非尼联合用于晚期肝癌的一线治疗结果显示，两组OS均未达到，10.4个月，死亡风险显着降低43%，PFS为4.6个月，2.@ > 8 个月，达到研究终点。根据本研究结果，信迪利单抗联合贝伐单抗生物类似药于2021年6月获NMPA批准用于晚期HCC一线治疗。该联合方案已获得NCCN指南批准，

2、PD-1/PD-L1抑制剂联合分子靶向药物

-524研究是一项Ib期临床研究，旨在评估联合治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。随着病例数量的增加，研究数据不断更新。在2021年ASCO大会上，乐伐替尼联合派姆单抗在100例晚期HCC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，毒性可控，无新的安全信号。在 89% 的患者中，中位 OS 为 22 个月，中位 PFS 为 9.3 个月，独立影像学评估的 ORR 分别为 46%（标准）和 36%（1.1 标准） （标准），收缩效果持久。根据本研究的中期数据，FDA授予联合作为uHCC一线治疗的突破性疗法。LEAP-002是一项全球多中心III期临床研究，比较乐伐替尼联合派姆单抗和乐伐替尼联合安慰剂一线治疗晚期uHCC的疗效。已在全球102个国家和地区完成招募，预计2022年7月出结果。由中美学者牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼的全球多中心III期研究也已入组，并且研究结果也很有希望。类似的联合方案还包括纳武单抗+乐伐替尼、阿特珠单抗+卡博替尼、托瑞普利+乐伐替尼、托瑞普利+多纳非尼、托瑞普利+安罗替尼、派姆单抗+瑞戈非尼、

3、PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

这是一项国际多中心III期临床研究，旨在评估（PD-L1抗体）联合（CTLA-4抗体）单次使用与索拉非尼相比，一线治疗不可切除的HCC和安全。公司于2021年10月15日披露，该试验已达到总生存期的主要终点，首次双联免疫疗法显着提高肝癌患者一线治疗的总生存期，结果将在2022年ASCO GI上公布会议 。

4、现代中药制剂

创新中药淫羊藿苷软胶囊（原名阿科拉定）是从淫羊藿中提取、分离纯化的活​​性药物单体。在一项 III 期多中心、随机、双盲研究中，比较了吖啶和华蟾素（一种常用的抗肝细胞中成药）作为晚期 HCC 患者一线治疗的疗效。这项研究在 2021 年 ASCO 和 CSCO 会议上进行了报道。共纳入 283 例 aHCC 患者，其中 71 例生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL，TNF-α<2. 5 pg/mL 和 IFN-γ≥7.0 pg/mL 满足 2 项为阳性）。所有患者被随机分配分别接受阿科拉定和华蟾素。结果表明，吖啶显着延长了总生存期，两组的OS均为13.54、3.3@>87个月，显着改善了晚期HCC患者的生活质量。位到恶化时间。2022年1月10日，淫羊藿苷软胶囊获国家药监局优先审评批准，适用于不适合或拒绝接受标准治疗且既往未接受过全身治疗的不可切除患者。为肝癌患者的治疗开辟了一条现代中药制剂研发的新道路。淫羊藿苷软胶囊获国家药监局优先审评，有条件上市渠道获国家药监局批准，适用于不适合或拒绝接受标准治疗且未接受过全身治疗的不可切除患者。为肝癌患者的治疗开辟了一条现代中药制剂研发的新道路。淫羊藿苷软胶囊获国家药监局优先审评，有条件上市渠道获国家药监局批准，适用于不适合或拒绝接受标准治疗且未接受过全身治疗的不可切除患者。为肝癌患者的治疗开辟了一条现代中药制剂研发的新道路。

专家评论

总结与展望

ICI具有疗效持久、毒性低的特点，为联合治疗创造了空间。目前，ICIs联合治疗在OS、PFS、ORR等方面明显优于传统分子靶向药物，已成为晚期HCC的一线一线方案，尤其是以PD为代表的抗血管生成药物—— 1/PD-L1 抑制剂联合贝伐单抗和乐伐替尼是最引人注目的。理论上，抗血管生成靶向治疗可以作用于肿瘤免疫周期的不同环节，使肿瘤血管正常化，增加肿瘤细胞中T细胞浸润，抑制免疫抑制细胞的活性，将肿瘤微环境从免疫抑制状态重新编程，从而达到为免疫治疗提供良好的肿瘤微环境，

然而，在实际临床过程中，仍有许多未解决的问题，如联合用药的先后顺序与疗效的相关性如何？联合治疗疗效的可靠预测因素是什么？对联合治疗产生原发性或继发性耐药的机制是什么？另外，药物合用可能会引起一些不良反应的叠加，如何准确判断病因，进行有效的防治？这些都是重要的临床挑战。因此，精准选择合适的患者或治疗阶段，优化治疗方案，进一步提高疗效，减少毒副作用应是下一步工作。

中药是我国的国宝，在抗肿瘤方面具有得天独厚的优势。创新中药淫羊藿苷软胶囊的成功获批，适用于部分疾病晚期、体质虚弱的患者，不适合全身化疗和分子靶向药物治疗。为患者提供有效和安全的治疗选择。同时，该药的研发和审批过程也促使我们思考：

1、具体的中医药如何找到自己的人群定位？

2、如何更好地运用现代医学理论和方法推动中医药发展？

3、如何通过科学的临床研究设计，准确评价中药的疗效和不良反应，让世界不仅“听得清楚”，而且“用得放心”。

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药物治疗与局部治疗相结合

1、HCC的术前新辅助治疗和转化治疗

在 2021 年 ASCO GI 会议上，一项关于 联合卡博替尼治疗潜在可切除或局部晚期 HCC 的研究以口头报告的形式呈现，12/15 的患者实现了阴性切缘，5/12 的患者实现了主要病理缓解和完全病理缓解. 缓解期患者肿瘤组织中可见B细胞浸润​​、浆细胞浸润和包括B细胞/T细胞在内的三级淋巴结构，提示B细胞参与免疫系统对抗肿瘤。研究结果表明，PD-1抑制剂与TKIs联合应用在HCC的新辅助治疗中具有良好的前景。

在 2021 年 ASCO 会议上，还公布了一项包括 49 名 BCLC B 期和 C 期肝癌患者的研究。经过 3 至 7 个周期的 和 1 个 PD-1 抑制剂治疗 3 周后，51% 的患者（5 个完全缓解，17 个部分缓解，3 个疾病稳定）通过影像学评估成功转化，30.6 %（15 名患者）接受了手术。本研究提示乐伐替尼联合PD-1抑制剂有利于晚期HCC的转化治疗。

2、HCC 术后辅助治疗

在 2021 年 ASCO GI 会议上，提出了一项多中心、前瞻性、单臂的 作为术后患者辅助治疗的研究，其中 55 例患者（33 例手术切除，22 例射频消融），接受了 16 个周期的 （前 8 个周期） ，每 2 周一次；最后 8 个周期，每 4 周一次），1 年 RFS 率和中位 RFS 时间分别为 73.3@>7% 和 26 个月。

在 2021 年 ESMO 会议上宣布了一项开放标签、单中心、前瞻性 II 期研究，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于术后辅助治疗。共纳入 45 例根治性切除患者（25 例中国肝癌分期（II 期，20 例 III 期），术后接受 （200 mg/3 周）和阿帕替尼治疗 1 年。治疗，中位随访21.5个月，中位RFS时间11.7个月，1年OS率和RFS率分别为97.8%和48.@ >9%，2年OS率和RFS率分别为75.7%和41.0%。

GI会议上，公布了高复发风险肝癌患者根治性切除术后辅助治疗的多中心随机对照II期研究初步结果。中国 HCC 患者分别接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或 HAI。治疗，每组16例，结果显示联合阿帕替尼组RFS尚未达到，HAI组RFS为10.5个月；两组平均生活质量得分分别为48.8和49.2。

专家评论

总结与展望

手术或消融在早期和中期HCC中起着至关重要的作用，但我国大部分HCC患者在确诊时已经处于中晚期，只有15%-20%的患者可以接受手术。复发率约为70%。因此，如何提高手术切除率，降低术后复发率是提高HCC患者生存率的关键。近年来，抗肿瘤药物特别是免疫药物的发展为局部治疗开辟了前所未有的空间。

其他实体瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌等在新辅助、转化和术后辅助治疗方面取得了长足的进步。这个概念只能是水中的月亮和镜中的花。好消息是，近年来免疫疗法的巨大进步，让这些概念逐渐在HCC中生根发芽，展现出良好的前景。同时，由于药物治疗周期的规律性，对患者的检查和随访也更有计划性。通过对比手术前后肿瘤及邻近组织的特点，可以了解药物对肿瘤及其微环境的重要影响，加深我们对肿瘤的认识。了解进化过程和微环境的动态变化，可以推动一系列基础研究的进展，发现有价值的治疗靶点，进而推动抗肿瘤药物的研发。发展。

3、TACE/HAIC 和药物治疗

2021年ASCO年会上发表了HAIC联合特瑞普利单抗联合乐伐替尼治疗36例晚期HCC患者的II期临床研究，其中83.3@>1%的患者出现门静脉侵犯，27.8% 的患者有肝外转移。结果显示，6个月PFS率为80.6%，中位PFS时间为10.5个月。未达到中位 OS。2021年ESMO年会公布了HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗在26例巴塞罗那C期晚期HCC患者中的前瞻性单臂II期研究结果，ORR为61. 54%（16部分缓解，2完全缓解），疾病控制率（DCR）为 92.31%。以上两项研究提示HAIC、TKI、

在 2021 年 ESMO 年会上报告了 Y90 微球树脂放射栓塞联合纳武单抗治疗不可切除的晚期 HCC 的单臂 II 期研究。40例患者接受Y90微球树脂放射栓塞和两周一次的纳武利尤单抗注射，36例患者可评价，ORR为30.6%（1例完全缓解，10例部分缓解），5例患者出现治疗相关严重不良反应。建议Y90微球树脂放射栓塞后使用纳武单抗有一定疗效。

既往研究报道，与单独使用 TACE 相比，TACE 联合索拉非尼可改善 PFS。在 GI 会议上公布了该研究的最新结果，在另一个主要终点 OS 的最终分析中，TACE 加索拉非尼在数值上比单独的 TACE 更长，但没有统计学上的显着差异（3 3.3@>2个月 vs 30.8 个月，HR 0.861，p=0.40，OS=5.4 个月）。研究人员认为，这些后续的抗肿瘤治疗和积极的全身治疗可能延长了试验的持续时间，因为试验结束时接受 TACE 治疗的组比例更高（73.3@>3% vs 5< @8.8%) 进展后的存活率。因此，在多靶点药物和免疫检查点抑制剂的时代，

专家总结

总结与展望

经导管动脉化疗栓塞术（TACE）或肝动脉化疗栓塞术（HAIC）在晚期肝癌中起重要作用。奥沙利铂是一种具有潜在免疫原性的抗肿瘤药物。沙利铂在晚期 HCC 中的地位也导致了奥沙利铂作为肝动脉介入药物的发展。免疫药物的出现催生了一系列介入联合免疫治疗的研究。介入治疗导致肝癌中CD8+/PD-1+细胞和Treg细胞减少，同时促进微环境中的免疫反应和炎症反应。先TACE后免疫治疗更有利于免疫药物的抗肿瘤作用。介入治疗主要通过阻断供应肿瘤的动脉导致肿瘤缺血性死亡，但 TACE 可引起血管生成相关分子（如 VEGF）的上调，进而促进肿瘤生长。理论上，介入治疗与抗血管生成药物联合使用是可以发挥作用的。协同作用。

生命的循环开始了几次，当一年的第一个月被珍惜时。

雪泥要留爪子，日记每年都会开启新的篇章！

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