肺癌是我国大癌种，占所有因癌症死亡事件比例的20%以上

肺癌是我国最大的癌症类型，占所有癌症相关死亡人数的20%以上。吉非替尼（商品名：易瑞沙）的上市开启了肺癌精准靶向治疗的新纪元，此后各种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如雨后春笋般涌现。

截至 2020 年 4 月 31 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准五种 EGFR-TKI，即吉非替尼（2003 年）、厄洛替尼（2004 年）和阿法替尼（2013 年）、奥希替尼（2015 年）和达克替尼（2018 年）。其中，吉非替尼和厄洛替尼属于第一代EGFR-TKI，阿法替尼和达克替尼属于第二代EGFR-TKI，奥希替尼属于第三代EGFR-TKI。

所有这些EGFR-TKI均已获准在中国上市。此外，2011年中国制造的第一代EGFR-TKI埃克替尼获国家药品监督管理局（NMPA）[原中国食品药品监督管理局（CFDA）]批准上市；2020年4月，中国制造的第三代EGFR-TKI阿美替纳替尼获NMPA有条件批准用于阳性二线治疗（基于开放标签、单臂、II期临床研究）。

目前，奥希替尼是第一个也是唯一一个在一线单药治疗中具有统计学显着总生存期（OS）的EGFR-TKI。在实际临床实践中，除了疗效外，安全性也是最重要的考虑因素之一。接下来，我们将回顾每个 EGFR-TKI 的主要不良事件。

第一代EGFR-TKI

▍吉非替尼

吉非替尼是第一个上市的EGFR-TKI，它可以可逆地结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域，产生抑制作用并阻断下游信号通路。在[1]研究中，吉非替尼组3级及以上常见不良事件的发生率远低于化疗组（28.7% vs 61.0%，分别），而替尼组的主要不良事件包括皮疹（3.1%）、腹泻（3.8%）等。值得注意的是，吉非替尼组更容易出现间质肺炎（ILD）较化疗组，既往研究表明日本人群中吉非替尼治疗合并ILD的发生率较高（2. 4%-8.3%），

▍厄洛替尼

首个比较厄洛替尼和化疗EGFR突变阳性的大型国际III期临床研究[3](-0802）。化疗组和厄洛替尼组3级及以上不良事件发生率分别为65%和17%，厄洛替尼组常见的不良事件包括皮疹（2%）、腹泻（1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（4%）、口腔炎（1%）等，厄洛替尼的皮肤不良反应发生率最高第一代 TKI 中的事件，任何级别的皮肤不良事件发生率为 73%。

▍埃克替尼

埃克替尼是国产第一代EGFR-TKI。在一项与吉非替尼比较的临床研究中（）[4]，埃克替尼组和吉非替尼组3级及以上不良事件的发生率分别为7% vs 10%，最常见的不良事件包括皮疹（40%）、腹泻（19%）和肝毒性（8%）。埃克替尼（与吉非替尼相比）和 [5]（与化疗相比）均未报告 ILD。

第二代EGFR-TKI

▍阿法替尼

阿法替尼是第一个获批的第二代EGFR-TKI，它不可逆地与表皮生长因子受体的酪氨酸激酶结构域结合。在一项国际多中心开放标签随机对照 IIB 临床研究（LUX-Lung 7） [6] 中，阿法替尼组最常见的 3 级或更高级别的药物相关不良事件是腹泻（13%）、皮疹（ 9%）和疲劳（6%）。阿法替尼和吉非替尼分别发生 11% 和 4% 的严重药物相关不良事件，阿法替尼最常见的严重药物相关不良事件是腹泻（6%） .

▍达克替尼

达克替尼和阿法替尼都是第二代EGFR-TKI。在一项达克替尼和吉非替尼的 III 期随机对照研究中（1050）[7]，达克替尼组 3 级或更高级别的不良事件发生率为 63%，包括皮疹（治疗相关的严重不良事件发生在达克替尼组和吉非替尼组分别发生 9% 和 4%。达克替尼组出现 2 起与治疗相关的不良事件。发生死亡。

第三代EGFR-TKI

▍奥希替尼

奥希替尼不可逆地与EGFR结合，不仅可以克服导致对第一代和第二代EGFR-TKI耐药的EGFR突变，还可以用于治疗EGFR敏感突变的晚期患者（和）。在AURA[8-10]系列临床研究中，奥希替尼最常见的不良反应包括皮疹、腹泻、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与其他第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼的 3 级或更高级别的不良事件发生率更低（32% vs 41%）。

日本人群对奥希替尼AURA ex和[9]的综合分析显示ILD的发病率约为6.2%，提示日本人群ILD的发病率增加了整体人群ILD的发病率. [11]和AURA的系列研究共纳入中国患者284例，ILD发生率1.4%，ILD死亡率0%。

▍阿美替尼

阿美替尼是2020年获批的国产第三代EGFR-TKI，主要基于开放标签单臂II期临床研究，在大规模III期临床发表后其安全性将更加清晰学习。从目前公布的II期临床研究数据来看[12]，其不良事件与上市多年的另一款第三代TKI奥希替尼存在一定的差异。

阿美替尼的主要副作用包括皮疹、腹泻、血清肌酸磷酸激酶（CK）升高和肝毒性等，3级及以上不良事件发生率为31.6%。发生率较高的3级及以上不良事件主要有CK升高、转氨酶升高等，其中CK升高在其他EGFR-TKI中仍非常少见，但该产品占比较高，达到1。9.@ >6%，其中3级及以上不良事件发生率6.9%。

值得注意的是，阿美替尼导致 6 例死亡 (2.5%) 死于药物相关不良事件，其中 1 例死于肺栓塞和心肌梗塞 (MI)。

目前尚不清楚EGFR-TKI引起CK升高的原因，但由于CK升高与肌肉损伤、心肌损伤或坏死有关，仍需谨慎，以免发生严重的不可逆尽可能的后果。CK升高。

表1 不同EGFR-TKI相关临床研究中DILI的发生率

DILI：药物性肝损伤

表2 不同EGFR-TKI相关临床研究中ILD的发病率和死亡率

*间质性肺病；**间质性肺炎；ILD：间质性肺病

总结

第一代和第二代EGFR-TKI的主要不良反应包括皮疹、腹泻和肝毒性，这将影响患者的生活质量和依从性。第二代EGFR-TKI对EGFR的亲和力更强，能更好地阻断信号转导，但也导致不良事件发生率更高。

以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI与EGFR不可逆结合，但与野生型EGFR的结合能力极低，因此不良事件的发生率相对较低。EGFR-TKI 事件发生率最低。

国内第三代EGFR-TKI阿米替尼仅公布了II期临床数据，其安全性有待III期和IV期更大样本量的临床研究证实。毒性是一个问题。

专家简介

陈健教授

烟台毓璜顶医院肿瘤一科主任，主任医师，教授，医学博士，硕士生导师，复旦大学博士研究生，西北大学博士后。中国医学生物技术协会会员，山东省医师协会组织样本库级转化医学医师分会副主任，山东省医师协会临床细胞生物治疗专业委员会常委，生物导向治疗常委山东省生物医学工程学会会员、大连医学院硕士生导师、青岛大学硕士生导师、中华医学会《中华医学临床杂志》特约编辑、

林应成教授

汕头大学医学院附属肿瘤医院副院长、内科主任、主任医师、硕士生导师。广东省医学会肿瘤学分会副会长、广东省临床医学学会精准医学专业委员会副主任委员、广东省胸科肿瘤防治研究会副会长、广东省抗癌市癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员广东省健康管理协会癌症防治专业委员会副主任委员、广东省药学会乳腺癌临床用药指导委员会副主任委员、广东省抗癌协会化疗专业委员会名誉副主任委员、广东省精准医学应用学会结直肠专科医师。委员会常务委员，中国南方肿瘤合作组（）委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，癌症康复与姑息治疗专业委员会委员中国抗癌协会护理专业委员会，中国医师协会外科MDT专业委员会委员。

（按姓名拼音字母顺序）

参考

[1]Mok TS, Wu YL, S, et al. 或 l 在 y 中。N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.

[2] 等人。. 2019;110, –2893.

[3] 周C，吴YL，陈G，等。与 EGFR 非细胞肺一样 -0802):