贝伐珠单抗在晚期非鳞一线治疗中的应用

在过去的几十年中，越来越多的证据表明血管生成在各种实体瘤的生长、增殖和转移中起着至关重要的作用。抗血管生成药物可以作用于肿瘤微环境，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤血管生成。临床数据表明，抗血管生成药物与其他全身性药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合应用，可以发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，控制不良反应。江西省中医大学附属医院肿瘤科楚瑞阁

本共识旨在为我国临床医生在临床治疗患者中使用抗血管生成药物提供标准化指南。因此，仅针对我国已获批治疗适应症的三类药物，即贝伐单抗、重组人内皮抑素、安罗替尼上市，并根据我国临床数据和国际重要研究成果提出建议。对于其他无适应症的抗血管生成药物，仅用于临床研究。

一、 一线治疗

(一）贝伐单抗用于晚期非鳞状细胞癌一线治疗的临床证据和建议

【推荐1】对于驱动基因突变阴性、功能状态评分（PS）为0～1分的晚期患者，推荐贝伐单抗联合铂类双药方案作为一线治疗方案（I类推荐，1A类证据）。

【推荐2】对于驱动基因突变阴性、PS评分0-1分的晚期非鳞状细胞癌患者，推荐阿特珠单抗联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇作为一线治疗方案（II级推荐）。, 1A 类证据）。

【推荐3】对于EGFR敏感突变的晚期非鳞状细胞癌患者，推荐厄洛替尼联合贝伐单抗作为一线治疗方案（II类推荐，1A类证据）。贝伐单抗联合吉非替尼可作为一线治疗选择（II 类推荐，2A 类证据）。

【推荐4】对于TKI治疗后出现EGFR敏感突变且无证据提示该突变的患者，或排除其他靶向药物治疗机会后奥希替尼治疗失败的突变患者，推荐使用阿替尼 利珠单抗 + 贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇的四药方案是最后一线治疗选择（III 级推荐，2A 类证据）。

（二）重组人内皮抑素用于高级一线治疗的推荐

【推荐5】对于驱动基因突变阴性、PS评分0-1分的晚期患者（包括鳞状细胞和非鳞状细胞），重组人内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂可作为一线治疗2-4个周期（ II 推荐，2B 类证据）。

二、 一线治疗后的维持治疗

【推荐6】对于驱动基因突变阴性、PS 0~1分的晚期非鳞状细胞癌患者，贝伐单抗联合含铂双药一线治疗达到病情缓解或稳定，推荐贝伐单抗单药继续维持治疗直到患者不能耐受或疾病进展（I 类推荐，1A 类证据）。如果患者采用贝伐单抗+培美曲塞方案作为一线方案，可选择贝伐单抗联合培美曲塞作为维持治疗，直至患者不能耐受或疾病进展（II类推荐，2A类证据）。

三、 二线及以上治疗

【推荐7】对于既往化疗或免疫检查点抑制剂治疗失败且未使用贝伐单抗的晚期非鳞状细胞癌患者，可选择贝伐单抗联合化疗进行二线及以上治疗（I级推荐）。, 1B 类证据）。对于既往TKI治疗失败的患者，可选择贝伐单抗联合化疗进行二线及以上治疗（I类推荐，2A类证据）。

【推荐8】对于驱动基因突变阴性、EGFR基因敏感突变的复发性晚期（包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线及以上治疗方案。对于EGFR基因敏感突变或ALK突变阳性患者，在接受相应的靶向药物治疗和至少2种全身化疗后进展或复发后应使用安罗替尼（I类推荐，1A类证据）。

四、 针对特定人群的治疗建议

（一）无症状脑转移的晚期非鳞状细胞癌患者

【推荐9】对于驱动基因突变阴性的晚期脑转移患者，可采用以贝伐单抗为基础的联合治疗（I类推荐，1B类证据）；EGFR基因突变和脑转移敏感患者对于晚期患者，可选择贝伐单抗联合EGFR-TKI（II类推荐，2A类证据）。

【推荐10】安罗替尼推荐用于接受过两种全身化疗的晚期脑转移瘤患者（I类推荐，2A类证据）。

（二）晚期脑转移患者因放疗引起脑水肿或脑坏死

【推荐11】对于放疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期脑转移患者，推荐使用贝伐单抗缓解瘤周水肿，缓解症状。（II 类推荐，2A 类证据）。

（三）晚期肝转移患者

【推荐12】对于驱动基因阴性且有肝转移的晚期非鳞状细胞癌患者，阿特珠单抗联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇可作为一线选择（II类推荐，2A类证据）。

（四）恶性胸腔积液的晚期非鳞状细胞癌患者

【推荐13】对于恶性胸腔积液的晚期非鳞状细胞癌患者，贝伐单抗或重组人内皮抑素可在全身治疗的基础上联合或局部使用（II类推荐，1B类证据）

(五）老年晚期非鳞状细胞癌患者

【推荐14】对于晚期非鳞癌（≥65岁）老年患者，可选择含贝伐单抗的方案作为一线治疗（I类推荐，2A类证据）。

【推荐15】对于晚期（年龄≥70岁）老年患者，可选择安罗替尼作为三线治疗（I类推荐，2A类证据）。

五、 不良反应管理

(一）高血压

【建议16】使用贝伐单抗或安罗替尼时，需要动态监测患者的血压值；如果出现高血压，或者患者血压值明显高于基线，建议开始使用降压药。血压控制好，低危患者推荐的血压控制目标为140 mmHg/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高危患者应为130 mmHg/80 mmHg；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂都是可选的降压药；/100 mmHg），降压药暂时无法控制，应暂停使用贝伐单抗或安罗替尼，直至血压恢复到可控状态。

(二）蛋白尿

[建议17] 每次开始使用贝伐单抗或安罗替尼前应进行尿蛋白检测；如果24小时蛋白尿水平>2g，应暂停贝伐单抗或安罗替尼，建议停用贝伐单抗或安罗替尼；ACEI和ARB降压药可降低蛋白尿严重程度和终末期肾病风险，推荐。如有必要，请咨询专家。

(三）流血

[建议18] 开始治疗前，应评估潜在危险因素以确定出血的高危人群，例如：活动性胃溃疡的存在会增加胃肠道出血的风险；空洞性鳞状细胞癌患者使用安罗替尼有肺出血风险；近期有肿瘤块出血迹象的患者应谨慎使用抗血管生成药物；3个月内出现肺出血、咯血（>3ml鲜红血）的患者不宜使用贝伐单抗，抗生素或安罗替尼治疗；监测患者中枢神经系统出血的体征和症状，如果发生颅内出血，则停止贝伐单抗或安罗替尼治疗；如果在治疗期间发生 1 级出血事件，无需调整血管生成药物的剂量；如果发生 2 级出血事件，应停止治疗；如果发生≥3 级出血事件，应永久停用贝伐单抗或安罗替尼。

(四）血栓栓塞事件

【推荐19】对于在使用抗血管生成药物期间发生晚期静脉血栓栓塞事件（VTE）的患者，应停止治疗，推荐低分子肝素（LMWH）抗凝治疗；对于 ≤ 3 级 VTE 患者，可在启动 LMWH 后恢复抗血管生成治疗；≥4级VTE或抗凝后复发或难治性血栓栓塞的患者应停止抗血管生成治疗；对于有动脉血栓栓塞事件 (ATE) 风险的患者、有动脉血栓栓塞病史、糖尿病或年龄 >65 岁以及易患血管疾病（如心脏支架植入术史）的患者，应考虑所有贝伐单抗应谨慎对待；如果在治疗期间出现任何等级的 ATE，急性期应停止贝伐单抗治疗；近期发生 ATE 的患者在 ATE 发作后至少 6 个月内不应接受贝伐单抗治疗，在开始贝伐单抗治疗前应确定患者病情稳定或无症状。如有必要，请咨询专家。

抗血管生成药物临床应用应注意以下几点：

（1）了解用药的危险因素，规范抗血管生成药物的使用，是降低不良反应风险的重要前提。对于一些需要抗血管生成药物的特殊人群，建议慎用评估患者的风险。如有必要，请研究患者在专科医生指导下服药。

（2）以下因素可能增加出血/咯血的风险，在使用抗血管生成药物时应谨慎使用：与空洞或中央鳞状细胞有关、长期或大剂量抗风湿/抗-炎症药物治疗或抗凝治疗 原发灶比较大的患者和对病变进行过放射治疗的患者、有动脉硬化病史的患者、消化性溃疡患者等。

（3）3 个月内出现肺出血、咯血（>3 ml 鲜红色血液）的患者）不应使用抗血管生成药物治疗。

（4）有动脉血栓栓塞、心房颤动、支架术后或糖尿病病史的患者在抗血管治疗期间发生动脉血栓栓塞的风险增加。在使用抗血管生成药物的此类患者中，在进行治疗时应小心。

（5）患有临床严重心血管疾病（如冠心病或充血性心力衰竭病史）的患者在使用抗血管生成药物时应谨慎。

（6）大手术后至少28天后才开始抗血管生成药物治疗，或应等到手术伤口完全愈合。抗血管生成药物治疗应在伤口完全愈合后停止。抗血管生成药物对于需要择期手术（4 至 6 周）的患者，也应停止治疗。

（7）贝伐单抗可能会损害女性的生育能力。因此，在接受贝伐单抗治疗之前，应与可能有生育能力的女性讨论保留生育能力的方法。怀孕期间不应使用贝伐单抗。有生育能力的女性在接受治疗时应采取适当的避孕措施与贝伐单抗。

（8）建议女性在接受贝伐单抗治疗期间停止母乳喂养，并且在最后一次贝伐单抗治疗后至少 6 个月内停止母乳喂养。