本文对近年来靶向药物治疗肝癌的进展进行总结(图)

2018年肝癌总发病率在恶性肿瘤中排名第六，死亡率在B污染中排名第四。在欧美、日本等发达国家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是肝癌的主要原因。郑州大学第一附属医院肝胆胰外科高志强

肝癌的主要治疗方法包括：手术切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和全身治疗。由于肿瘤分期，大多数晚期 HCC 患者需要全身治疗。全身治疗药物包括作用于细胞脱氧核糖核酸（DNA）结构的细胞毒性化疗药物和靶向治疗药物。

2007年，索拉非尼成为首个治疗晚期肝癌的有效靶向药物。此后，靶向药物在晚期肝癌治疗中的作用逐渐得到认可。根据靶点不同，靶向药物分为：抑制癌基因激活和促癌信号的肿瘤靶向药物，如索拉非尼；调节宿主肿瘤免疫反应功能，增强肿瘤抗原反应，促进T细胞浸润和杀伤免疫靶向药物，如免疫检查点抑制剂。靶向药物治疗开创了晚期肝癌治疗的新理念，为延长晚期肝癌患者的生存期、提高治疗效果带来了新的希望。

一、肝癌发生的分子机制和信号通路

通过对临床肝癌组织进行全基因组测序，发现肝癌发生的主要信号通路包括：端粒酶逆转录酶（TERT）启动子信号通路、Wnt/β信号通路、P53信号通路、氧化应激信号通路、表观遗传PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/MAPK 信号通路的修饰突变以及组蛋白甲基化和染色质重塑。

最常见的突变基因包括 TERT 启动子、TP53、AT-rich 相互作用域 2()、表氯醇样蛋白-1()、表皮生长因子受体 (EGFR)、血管内皮生长因子受体 () 等基因。这些基因及其信号通路参与了细胞稳态维持、周期调节以及衰老和死亡的过程。TERT 突变通过影响 OTX2 表达来诱导 EGFR 表达，调节核因子 κB (NF-κB)，并通过 ATR 稳定 ETV1 来调节 P53 缺陷细胞的增殖。通过核因子E2相关因子-2（NRF2)基因参与氧化应激反应，突变后抑制氧自由基的损伤，促进肝癌的生长。VEGF在血管生成中起重要作用, 内皮细胞增殖, 和细胞迁移。对促进肝癌细胞的发生和发展起重要作用。这些信号通路的突变或持续激活也会影响肿瘤细胞与周围微环境相互作用的方式。例如，当肿瘤细胞高度表达程序性死亡受体-配体1（PD-L1)分子时，可以与淋巴细胞表面的受体结合，诱导对肿瘤产生免疫耐受。这些特异性分子在肝脏的病理过程中发生变化。癌症构成了靶向药物设计的基础。

(一)肿瘤靶向药物

1. 血管生成抑制剂：

该药物使用血管生成途径、血小板衍生生长因子受体 ()、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和 RET 作为作用位点。

（1)索拉非尼：2007年的试验证明，索拉非尼与对照组相比延长了肝癌患者的生存时间，在晚期肝癌的治疗上取得了突破。2009年，以亚洲人群为基础的乙型肝炎相关性 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验中也有效。在这两项研究中，不同病理特征的晚期肝癌患者均受益于索拉非尼。在导管动脉化疗栓塞术（TACE）的平行对照试验中，没有生存获益巴塞罗那 (BCLC) 中期 HCC 患者使用索拉非尼。

在2014年进行的索拉非尼联合钇90树脂微球内照射治疗肝癌的3期临床试验中，索拉非尼的疗效与钇90内照射组相当。在序贯治疗联合手术切除或消融的 3 期临床试验中，索拉非尼的使用并未提高患者的无病生存率。在TACE联合外照射和索拉非尼治疗晚期肝癌（STAT）试验中，TACE联合外照射治疗肝癌大血管转移患者的无病生存时间和总体疗效明显优于单独使用索拉非。生存时间 Ni。

乐伐替尼和索拉非尼通过肝动脉化疗治疗晚期肝癌。 联合 治疗晚期肝癌 2 期临床试验 ( ) 也在进行中。

（3)瑞戈非尼：瑞戈非尼结构与索拉非尼相似，拮抗激酶更强，对TIE2、KIT和RET激酶有抑制作用。2016年完成3期临床试验，针对肝癌患者的肿瘤在索拉非尼治疗期间持续发展，瑞戈非尼将总生存期从7.8个月延长至10.6个月，提高2倍。作为肝癌的二线靶向药物，索拉非尼和瑞戈非尼常规用于治疗其他一线全身治疗后的进展性疾病 肝癌3期临床试验（ ）、瑞戈非尼在大规模晚期肝癌患者中的临床试验（ ）和瑞戈非尼联合派姆单抗2期临床试验在晚期肝癌的治疗中（ ）进行中。

（4)卡博替尼：卡博替尼是TKI、AXL、MET的小分子抑制剂，用于晚期肝癌。在临床阶段，卡博替尼延长了索拉非尼治疗无效的晚期肝癌患者的生存时间，从8.0个月至10.2个月，中位无进展生存时间从1.9个月提高至5.2个月，ORR从不到1%提高到4 %. 一项针对既往全身治疗无效的晚期肝癌患者的 2 期治疗研究正在日本进行 (). 雷非尼治疗晚期肝癌 (-312,) 的 3 期临床试验，a 1、纳武利尤单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗晚期肝癌患者的2期临床试验（，）目前正在进行中。

（5)雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是一种IgG 1单克隆抗体拮抗剂。在阶段临床试验中，BCLC分级B级和C级不能进行肝切除的晚期肝癌患者，Sora中序贯使用雷莫芦单抗的中位生存时间与对照安慰剂相比，非尼布治疗疾病进展分别为9.2个月和7.6个月，生存时间延长无统计学差异 2017年，日本的一项试验患者显示，雷莫芦单抗患者的中位生存时间从8个月增加到12.9个月，中位肿瘤无进展时间从1.7个月增加到4.1个月， ORR 从 2% 增加到 11%。

在另一项临床研究分析中，-Pugh 5 至 6 级且血浆 AFP 高于 400 ng/ml 的患者使用雷莫芦单抗可显着延长中位生存期。研究表明，AFP 水平与微血管浸润和表达水平呈正相关，这可能导致雷莫芦单抗对 AFP 超过 400 ng/ml 的患者疗效更好。目前，索拉非尼对AFP高表达患者疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验正在进行中。

（6)： 与 FGFR 抑制剂具有双重疗效。在一项 3 期临床试验（FL）中，与索拉非尼治疗晚期肝癌患者相比，使用 的 和索拉非尼的中位生存期为 9.5 个月和 9.9 个月，肿瘤进展 (TTP) 分别为 4.2 个月和 4.1 个月。在索拉非尼治疗失败的晚期 HCC 患者中, 使用 联合 TACE 治疗 (PS) 组的中位生存时间为 9.4 个月，而对照组为 8.2 个月，无显着差异，在 TTP 方面时间分别为4.2个月和2.7个月。联合TACE治疗A期3期临床试验（TA，) 和 在中国晚期肝癌患者中的 2 期临床试验 (TA) 正在进行中。

2.增殖代谢抑制剂：

(1)成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂：FGF家族不仅是肝细胞的重要表达结构，也是肿瘤生长过程中的重要作用位点。参与肿瘤的发生过程是肝癌发生的重要机制。/活化参与肝癌细胞对索拉非尼的耐药。目前，BLU-554()、()、()等位点特异性抑制药物有1期临床试验目前正在进行，尚无明确的临床效果结论。

(2)c-MET抑制剂：MET是FGF的受体酪氨酸激酶，在正常肝细胞和肝癌的生长中起重要作用。是针对MET的小分子抑制剂，2013年完成阶段2 晚期肝细胞癌患者c-MET高表达临床试验，患者TTP由1.4个月延长至2.7个月治疗进展完成2018年III期临床试验HCC（-HCC）患者中位生存期8.4个月，与对照组9.1个月相比，临床生存期无明显改善。肝癌 ( ) 和与 PD-L1 抗体 ( ) 的联合试验正在进行中。

（3)mTOR抑制剂：mTOR是参与肝癌进展信号通路的多种酪氨酸激酶的下游作用位点。依维莫司在索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者中的应用3期临床试验（ -1)，治疗组和对照组的中位生存期分别为 7.6 个月和 7.3 个月，中位 TTP 为 3.0 6 个月和 2.6 个月, 生存和预后无明显改善。新一代mTOR抑制剂联合治疗晚期肝癌（ ）仍在进行中。

(二)免疫检查点靶向药物

肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因。目前的机制理论包括：抗原呈递缺陷、效应T细胞功能障碍、免疫检查点分子异常、效应T细胞功能异常。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白，向T细胞和NK细胞传递抑制信号，广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，作用于肿瘤免疫耐受过程。目前，肿瘤免疫靶向药物的作用部位是细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1)）。

CTLA-4 表达于活化的 T 细胞、调节性 T 细胞 (Treg) 和 DC 细胞的表面，通过拮抗 CD28 在抗原呈递中的作用，或通过调节 T 细胞和 DC 细胞的发育和分化，直接抑制效应 T 细胞的活化对效应T细胞实现间接免疫抑制功能的功能。PD-1是另一种调节T细胞免疫反应的调节蛋白。它在先天性、适应性免疫细胞和基质细胞中广泛表达。PD-L1 和 PD-L2 是 PD-1 配体。当与 T 细胞表面结合使用配体时，它会阻断 T 细胞受体 (TCR) 和 CD28 在 CD8+ 和 CD4+ 效应 T 细胞上的激活功能，并抑制免疫反应。阻断PD-1和CTLA-4免疫检查点时，会增强效应T细胞功能，

1. CTLA-4抑制剂：

研究发现，CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节性T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。晚期肝癌患者中，肿瘤部分缓解率为17.6%，疾病控制率为76.4%，中位TTP时间为6. 48 个月。在联合射频消融或TACE治疗晚期肝癌的研究中，联合使用有效增加了丙肝患者肿瘤中CD8+细胞的数量，降低了病毒载量。临床试验（-HCC，），（ ), () () 联合 PD-1 抑制剂 () 对肝癌患者进行肝切除术前的治疗。

2. PD-1抑制剂：

是一种 IgG4 PD-1 单克隆抗体。在040晚期肝癌患者临床试验研究中，纳武利尤单抗治疗组的ORR为20%，中位缓解时间（DOR）为9.9个月，9个月内生存率为74 %。在有索拉非尼治疗史的亚洲肝癌患者中，纳武利尤单抗的总体 ORR 为 15%，无乙肝感染、乙肝感染和丙肝感染患者的 ORR 分别为 21%、13% 和 14 ％， 分别。中位反应期为 9.7 个月，中位生存期为 14.9 个月。纳武单抗联合索拉非尼治疗不可切除或转移性肝癌（ ）、（ ）和纳武单抗联合肿瘤局部热消融（ ）的临床试验正在进行中。

也是一种 PD-1 抑制剂。在一项使用纳武利尤单抗或派姆单抗治疗晚期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中，总体缓解率为12%，总体控制率为49%，中位TTP为5. 5 个月，中位生存期为 11 个月。派姆单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者的临床试验（）以及与立体定向放射治疗联合治疗晚期肝癌（）的临床试验正在进行中。

二、提高靶向疗效的战略方向

（一)基于患者特征的靶向治疗

目前，肝癌的分子机制研究已经揭示了肝癌发生过程中的大部分驱动突变、染色体突变和信号通路的变化。然而，肝癌靶向治疗的临床试验仍不尽如人意。在研究最深入的肝癌靶向治疗药物中，除最近完成的-2外，对肝癌患者中AFP的表达水平进行分级，分层比较不同AFP的疗效差异。其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中，未根据患者肿瘤病理靶点的特点进行区分。在使用免疫检查点靶向药物时，

最近的一项回顾性研究发现，检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷和炎症因子可以预测肿瘤抗原反应和 T 细胞活化，从而更好地预测 PD-1 和 PD-L1 抑制适应症和治疗。影响。根据患者肿瘤基因序列的测序结果选择合适的药物，结合现有的疗效评价体系和治疗前后基因变化的监测，有助于提高肝癌的治疗效果。

(二)联合方案治疗

靶向药物治疗过程中的耐药反应来自于药物对肿瘤细胞的直接影响，导致靶点表达水平降低。另一方面，肿瘤细胞可以在初始药物反应的基础上激活耐药机制。由于肿瘤发生和免疫逃逸机制的多样性，针对肿瘤的靶向药物组合或靶向药物与其他方案的组合已成为可行的解决方案。

1. 免疫靶向药物的组合：

免疫检查点蛋白 PD-1 和 CTLA-4 调节淋巴细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。免疫细胞通过与相应的配体结合来诱导肿瘤免疫耐受。在之前的一项临床研究中发现，当单独抑制 PD-1/PD-L1 通路时，CTLA-4 拮抗剂 () 和 PD-1/PD-L1 拮抗剂 () 的组合显着改善了转移性黑色素瘤的预后未如预期促进CD8+ T细胞进入肿瘤组织，而CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4可显着增加淋巴结和肿瘤组织中CD8+ T细胞，增强肿瘤免疫力。反应。

与纳武利尤单抗联合治疗肝癌的I/II期临床试验（40，），（PD-L1抗体）和（CTLA-4抗体）联合使用治疗肝癌的I/II期（）以及联合疗法的比较 雷非尼治疗肝癌的III期临床试验目前正在进行中。

2、免疫靶向药物与肿瘤靶向药物的联合用药：

在肝癌的肿瘤微环境中，免疫细胞和肿瘤细胞共同促进免疫抑制状态。因此，肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合应用可以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤常用的主要联合方法包括(1)MAPK通路抑制剂联合免疫检查点抑制剂()；(2)VEGF通路抑制剂联合免疫检查点抑制剂。在临床前研究中)肝癌方面，目前正在进行多种免疫检查点抑制剂与肿瘤靶向药物联合应用的I期或II期临床试验。

三、结论

肿瘤靶向治疗为肝癌治疗领域带来了令人振奋的消息。我们回顾了目前肝癌治疗领域中肿瘤靶向和免疫靶向药物的种类和临床应用。肝癌的发病机制是多种因素的协同作用，因此治疗方案也应个体化、多样化。现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌的精准治疗提供了更多可能。