索拉菲尼耐药的肝癌细胞系中表达上升的研究团队

本文来自浙江大学医学院附属逸夫医院蔡秀军教授团队发表在《》（N6--SORE in by β）上的一篇文章，影响因子15.302分。肝细胞癌中的 m6A--SORE 通过调节 β 信号通路维持索拉非尼耐药。

肝细胞癌是最常见的癌症，也是世界上死亡率最高的癌症之一。目前肝癌的治疗主要采用手术切除癌组织，但不适合晚期肝癌患者。对于不能切除的肝癌，治疗方法主要有移植、消融、动脉化疗栓塞、靶向治疗和免疫治疗。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，是美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期肝癌的一线靶向药物。但由于肝癌的发病机制复杂，大多数患者在接受索拉非尼治疗数月后就会对该药产生耐药性，进一步恶化肝癌，给治疗带来巨大困难。

最常见的作用机制是吸附各种，导致原本结合的的翻译不能被阻断，从而导致的竞争性激活，从而导致下游蛋白及相应生理学表达水平升高。和病理表现。目前，肝细胞癌对索拉非尼的原发性和获得性耐药机制尚不清楚。

m6A修饰是真核生物中最普遍的内部修饰，它影响mRNA代谢的关键过程，包括mRNA定位、剪接、翻译和降解，进而调节重要的生物学过程。近年来，研究人员发现m6A修饰在肿瘤进展中起重要作用，可通过抑制肿瘤细胞分化和凋亡发挥致癌作用。

-案例文章-

结果

1、-SORE 在索拉非尼耐药的肝细胞癌细胞系中上调

研究团队首先在早期建立了四种对索拉非尼耐药的肝癌细胞株，并通过生物信息学分析和分子方法发现了在耐药性形成中起重要作用的-SORE。通过对UCSC网站的分析发现，-SORE是TLE4基因第7、8外显子后剪接产生的。作者还设计了-SORE特异的引物，对PCR产物进行电泳，并对产物结果进行测序，片段大小和序列与位点分析结果一致。荧光原位杂交 (FISH) 发现 -SORE 位于细胞质中。有了上述知识，作者将-SORE确定为引起HCC患者索拉非尼耐药的重要分子。

2、-SORE 对维持索拉非尼耐药至关重要

为了阐明-SORE在维持索拉非尼耐药中的重要作用，我们的研究团队通过靶向敲除-SORE来研究-SORE在肝癌细胞中对索拉非尼耐药的机制。结果表明，敲除SORE并联合使用索拉非尼可显着增加肝癌细胞的凋亡。通过探讨-SORE对肝癌患者无复发生存期（RFS）的影响，发现-SORE低表达组和高表达组RFS时间较长。这些结果表明：-SORE是维持索拉非尼耐药的关键，沉默-SORE通过诱导肿瘤细胞凋亡显着提高索拉非尼的疗效。

3、-SORE 吸附 miR-103a-2-5p 和 miR-660-3p

主要作用机制是通过海绵吸附，导致无法阻止mRNA的翻译，导致mRNA的竞争性激活，进而导致下游蛋白表达水平的升高。基于相关性和结合预测软件，作者筛选出12个与-SORE结合的分子，通过RNA-实验结果发现8个分子在-SORE上显着富集。通过将miR-103a-2-5p和miR-660-3p添加到耐药细胞中，发现耐药细胞对索拉非尼的敏感性显着提高。FISH发现-SORE可以与细胞中的miR-103a-2-5p和miR-660-3p共定位。RNA 共免疫沉淀和双荧光素酶实验进一步表明 -SORE 可以与 miR-103a-2-5p 和 miR-660-3p 结合。

然后，作者想弄清楚结合后使用哪些信号通路来调节索拉非尼的耐药性。作者发现，在肝癌的研究中，wnt/β-信号通路发挥了关键作用。实验结果表明，耐药细胞中β-蛋白水平显着高于野生细胞，其表达水平与-SORE表达水平呈正相关。进一步的实验结果表明，耐药细胞中β-和上游蛋白的表达水平受-SORE对miR-103a-5p和miR-660-3p的调控影响。作者推测，-SORE 可能是通过 wnt/β- 这两条通路的下游受到调控。位点突变前后的双荧光素酶报告实验证实了这一假设。

4、-SORE 有 m6A 修改

近年来越来越多的研究发现，RNA的m6A甲基化修饰在肿瘤的发生发展中起重要作用，而RNA的m6A修饰（常发生在RRm 6 ACH基序上，R=G或A；H = A、C 或 U)。笔者猜测-SORE是否也有m6A修饰效果。通过相关数据库的预测，发现在-SORE序列的位点附近有一个极有可能被m6A修饰的位点。RNA 实验表明 -SORE 可以与 m6A 相关酶和蛋白酶（、、和 FTO）结合。甲基化RNA共免疫沉淀试验表明，耐药细胞中-SORE的m6A修饰水平高于野生细胞。最后，通过沉默 m6A 甲基化相关蛋白，发现-SORE的m6A修饰水平在敲低和敲低后显着降低，而FTO的修饰水平在敲低后显着增加，表明-SORE具有m6A修饰位点。点的存在。

5、体内实验验证——SORE可引起肝癌索拉非尼耐药

作者构建了小鼠肝癌肿瘤发生模型和相应的索拉非尼耐药模型。实验结果表明，与对照组相比，过表达sh--SORE组显着提高了肝癌细胞对索拉非尼药物的敏感性。；在肝癌致瘤模型实验中，结果也表明过表达-SORE与联合治疗可显着抑制小鼠的致瘤能力；最后作者进行了免疫组化实验观察结果，发现过表达-SORE组的β-、β-阳性率明显降低；证实-SORE可以在体内通过wnt/β-通路诱导索拉非尼耐药。

综上所述，-SORE 可以海绵化 miR-103a-2-5p 和 miR-660-3p，促进 wnt/β-通路诱导索拉非尼耐药。主要原因是m6A修饰的-SORE在肝癌索拉非尼耐药的形成中起重要作用。

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sore和ache的用法区别——

... 一、这个词的含义和用法是不同的。疮，疮【辨】是指身体受过创伤或感染的疼痛部位。[插图] 她给他涂上那个疮。她帮他在那个疮上涂了一些。一些碘酒

ache and sore 在英语中的用法 -

... pain是[名词]，指身体或精神上的疼痛，通常不与身体部位的名词一起使用，而是用于动词短语。如：我的脚痛。我的脚受伤。sore是[形容词]，通常指炎症引起的肌肉疼痛。当表示身体某一部位的疼痛时，放在body part的名词前面。例如：我有疮。我喉咙痛。ache是​​[名词]，指持续性疼痛，常置于身体部位名词之后，构成疼痛的名称。如：我有一个。我的牙齿痛。

疼痛和酸痛在用法上的区别——

 ... 疼痛 KK：[] DJ：[] vi。1.（持续地）痛苦说她已经完蛋了。妈妈说她疼得浑身都筋疲力尽。2. 同情，怜悯[(+ for)][+to-v] 他对 . 他非常同情受苦的童养媳）][+to-v] 她是为了家。她非常想家。n. 1.（持续的）疼痛[C][U] 在他的 . 他有关节痛。

痛是什么意思——

…痛[sɔr /sɔː]n。疮，疮，溃疡 adj. 痛苦的，严重的，痛苦的

疼痛，伤害和疼痛的不同用法是什么？-

... 酸痛、炎症、剧烈疼痛等疼痛，通常是外伤造成的长期、不间断的疼痛；比喻使用，指心灵的痛苦，也可以指辛劳，表示局部持续的痛苦，例如/

sore以前用什么词——

... 酸痛通常意味着炎症性疼痛，例如背部酸痛、喉咙痛、眼睛酸痛、眼睛酸痛

英语酸痛，这个词是什么意思——

... 疼痛 英语 [sɔ:(r)] 美 [sɔr, sor] adj. 痛苦; 伤心; 生气，生气；n. （皮肤）疼痛、损伤；副词。>相同的; [例子] A 用于缓解嘴唇干裂疼痛的疼痛、干燥的嘴唇软膏 [其他] 比较级：最高级：复数：

sore 通常用作定语修饰来表达 ( ) 名词 -

...第三人称对象...

经常使用疮的地方

... A是穴位，是人的身体疼痛

PAIN HURT SORE 的用法有什么区别

... pain 名词，pain hurt，动词，hart，hart 形容词，sore 形容词痛苦的

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