阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝癌（）手术切除标准存争议

在全球范围内，肝细胞癌 (HCC) 在癌症发病率中排名第六，但却是导致癌症死亡的第三大原因，预示着 HCC 的总体预后不佳。HCC 约占原发性肝癌的 90%，其发病机制与潜在慢性肝病的存在密切相关，主要是由于 HBV 或 HCV 或酒精中毒或非酒精性脂肪肝等非病毒原因导致全球异质性发病率。

绝大多数 HCC 病例（约 80%）发生在撒哈拉以南非洲或东亚，其中 50% 以上发生在中国，其国内主要危险因素是 HBV 暴露。在美国、欧洲和日本，HCV 是主要病因，此外还有过量饮酒。由于潜在的肝功能不全和伴随的恶性肿瘤，HCC的治疗具有挑战性。

2020年5月14日，The New of 发表文章“plus in”，这是一项全球性、开放标签的肝癌III期临床试验（），总司令部陆军肿瘤中心秦树奎教授参与中国东部战区医院 在该试验中，研究正式证实，与索拉非尼相比，阿特珠单抗（，）和贝伐单抗（，）的联合治疗导致 12 个月的生存率为 54.6% 至 6 7.2%，这项试验将改变目前肝细胞癌一线治疗的标准。

图1 联合贝伐单抗治疗肝癌（来源：NEJM）

手术切除标准存在争议

对于肝功能储备较好的HCC患者，手术切除是主要治疗方法。肝切除患者的选择标准仍存在激烈争论，对于肿瘤负荷和肝脏储备是否适合切除尚无国际共识。

许多西方指南认可的 BCLC 标准限制了极早期或早期 HCC（BCLC 0 或 A）患者的切除，因此可能会剥夺许多患者从治愈性手术中获益的机会。相比之下，许多亚洲治疗指南建议对高负担 HCC 进行肝切除，包括大型或多灶性 HCC、血管侵犯或合成肝功能欠佳的病例。

此外，肝癌切除后容易复发，一般分为“早期”或“晚期”复发。早期复发（切除后2年内）占肿瘤复发的70%以上，一般认为是已切除的原发肿瘤。肝内转移已经存在，晚期复发（手术后 2 年或更长时间）通常被认为是肿瘤性肿瘤。

局部消融也有很高的复发率

局部消融通常被认为是不适合切除的早期或早期 HCC 患者的护理标准。对于 2 到 3 cm 之间的单个肿瘤，消融是手术的替代方法。主要消融方法是经皮射频消融（RFA），通过诱导高肿瘤内温度（60-100°C）诱导凝固性肿瘤坏死。其他消融技术包括微波消融、低温消融和乙醇注射。消融所能达到的肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，大于3 cm的肿瘤坏死程度明显降低。虽然有些患者可以通过局部消融治愈，但复发率很高。

不同的风险因素被认为是导致早期和晚期复发的原因。早期复发的主要原因是原发（切除）肿瘤的侵袭性特征，如肿瘤大小、肿瘤多样性、血管侵犯和较高的血清 AFP 水平。相反，晚期复发被认为主要是由于疾病的病因和肝硬化的背景。

由于根治性切除或消融后的高复发率，迫切需要有效且耐受性良好的辅助治疗来预防或减少复发以改善患者预后。

免疫疗法带来新希望：总生存期提高至 67.2%，中位无进展生存期提高 2.5 个月

目前，已经研究了许多减少全身和经动脉手术后复发的干预措施，包括索拉非尼和免疫疗法。免疫治疗方法在辅助治疗中显示出一些前景，在考虑其他基于癌症免疫治疗 (CIT) 的辅助治疗研究时，这很有意义。CIT的出现，尤其是免疫检查点抑制剂的出现，改变了各种肿瘤类型的癌症治疗，近年来，在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞中发现了炙手可热的免疫检查点分子PD-L1 （我知道了）。上的表达可抑制抗肿瘤免疫。

是一种人源化工程化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，选择性靶向 PD-L1 并阻断其与 PD-1 和共刺激分子 B7.1 的相互作用，从而激活肿瘤特异性 T 细胞免疫。然而，这种单一疗法的验证性 III 期研究未能证明在生存率方面优于标准护理治疗，这表明 PD-L1/PD-1 轴阻断可能不足以在 HCC 中启动足够的抗癌免疫水平可能需要联合针对其他免疫抑制机制的方法。

图2 VEGF与肿瘤免疫周期的相互作用（来源： ）

研究表明联合 PD-1/PD-L1 和 VEGF 在抑制晚期 RCC 和进展方面的临床疗效。除了在血管生成中的作用外，VEGF 还被认为在癌症免疫逃避中起作用。贝伐单抗是一种针对 VEGF 的单克隆抗体，可抑制血管生成和肿瘤生长，在晚期肝癌患者的单药 2 期研究中发现其反应率为 13% 至 14%。

在NEJM发表的最新研究中，501例未接受全身治疗的不可切除肝癌患者被随机分为两组，“阿特珠单抗+贝伐单抗”治疗组（336例）与索拉非尼治疗组（165例）相比，结果发现，“阿特珠单抗+贝伐单抗”治疗组的12个月总生存率（OS）为67.2%，索拉非尼治疗组为54.6%。“ + ”组的中位无进展生存期为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月。

图 3 总体和无进展生存分析（图片来源：NEJM）

此外，接受至少一剂“ + ”治疗的329名患者中，有56.5%出现了3级或4级不良事件，156名接受过不良事件的患者有55.1%接受至少一剂索拉非尼治疗的患者。在“ + ”治疗组中，15.2% 的患者发生 3 级或 4 级高血压，但其他高毒性作用并不常见。

图 4 生活质量恶化时间分析（图片来源：NEJM）

图 5 不良事件分析（来源：NEJM）

图 6 两组的不良事件发生率均大于 10%（图片来源：NEJM）

从以上实验可以看出，与索拉非尼相比，“阿特珠单抗+贝伐单抗”在未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者中的总生存期和无进展生存期明显更好。研究人员指出，需要进一步的组织或血液生物标志物分析来确定反应的生物标志物，并确定最能从阿特珠单抗 + 贝伐单抗治疗中受益的患者。

“阿特珠单抗+贝伐单抗”的双赢联合治疗方案无疑给晚期肺癌患者带来了新的希望，但这种联合治疗的安全性仍需在更广泛的人群中验证。癌症免疫疗法的发展不断壮大，它确实使癌症患者受益。希望这个项目能够尽快让肝癌患者受益，无论是传统的手术、放疗、化疗，还是近年来备受关注的基因。治疗，在不断创新、共赢的模式中发展，必将开启癌症治疗的新篇章！

参考

1. P Hack , , Chen, Ann-Lii , , Kudo, Han Chu Lee, Adam Yopp, Chow & Qin。050：高风险或 . . 2020 年 5 月；16(15):975-989.

2. Finn RS、Qin S、M 等。加在 . N Engl J ;382:1894-905.