克服奥希替尼耐药，新药、新联合曙光现尼

导读

与往年一样，今年的ASCO大会上，多种新型肺癌药物和方案陆续亮相，众多数据让大家大吃一惊。

在EGFR突变耐药的治疗中，也有很多新药、新方案不断涌现。在这里，飞腾小编就来总结一下今年ASCO上出现的关键内容数据，一起来看看吧。

克服奥希替尼耐药性，新药和新组合现在黎明

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物。无论EGFR突变的一线治疗还是突变的二线治疗，均具有显着的疗效。然而，奥希替尼仍会产生耐药性。克服奥希替尼耐药将进一步延长EGFR突变患者的治疗时间。生存的关键。今年的 ASCO 会议报告了多种新药克服奥希替尼耐药性的早期研究报告。

1、奥希替尼联合，EGFR突变治疗大有可为

是一种单克隆抗体，可与肿瘤细胞表面的 EGFR 受体结合，忽略耐药突变的影响。

ASCO 今天报道了一项奥希替尼联合 治疗 EGFR 靶向治疗耐药患者的 I 期临床研究。该研究包括 55 名 TKI 耐药后 EGFR 突变的患者。

图1：不同耐药患者的疗效数据

研究显示，奥希替尼联合尼妥珠单抗治疗对一、二代EGFR靶向药物耐药的患者的总体ORR为29%；对第三代 EGFR 靶向药物耐药患者的总体 ORR 为 13% %，共突变/共突变患者的 ORR 为 50%。（图1）

图2：联合治疗后肿瘤变化的瀑布图

此外，研究还发现，联合治疗后的血液检测，如果没有检测到EGFR突变，说明该患者疗效良好。

在安全性方面，联合治疗的主要严重不良反应为皮疹，此外还需注意肺炎、淋巴细胞减少等不良反应的发生。

奥希替尼联合在耐药患者中显示出良好的疗效。作为一种新的耐药联合方案，两种药物的可及性良好，该联合方案的研究仍在进行中。未来会发布更多的研究数据。

2、一种克服耐药性的新思路，一种药物JNJ-372的/20突变一次捕获所有

肺癌新药JNJ-372在今年ASCO会议上的首次口头报告是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。

其公布的I期临床研究结果显示，对第三代EGFR靶向药物耐药的患者客观缓解率为28%（16/58），8反应为突变，3例为MET扩增，更令人惊讶的是，5名不明原因耐药的患者同时接受了JNJ-372。

图3：JNJ-372治疗对第三代EGFR靶向药物耐药患者肿瘤变化的瀑布图

大多数患者的肿瘤在接受 JNJ-372 治疗后缩小。第三代EGFR靶向药物耐药患者的中位治疗时间为3个月。39%的患者仍在接受治疗，部分患者接受JNJ-372治疗10个月以上仍在继续治疗。对于EGFR外显子20插入突变的患者，JNJ-372治疗后肿瘤也明显缩小，部分患者治疗时间超过10个月。（图3）

图 4：治疗相关的不良反应

在安全性方面，最常见的治疗后不良反应是输液相关反应、皮疹/痤疮皮炎（40%）、呼吸困难、甲沟炎、瘙痒、疲劳和恶心，其中大部分是轻微且可控的。（图4）

JNJ-372对多种EGFR靶向药物耐药或难治的患者均有一定疗效，安全性可控，但30%的缓解率仍偏低。与会专家认为，未来可能会考虑与其他药物联合使用，以提高缓解率。一项剂量扩展研究目前正在招募患者。

3、c-Met抗体偶联药物-v联合厄洛替尼治疗c-Met阳性耐药患者

-v (ABBV-399）是一种基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的新型抗体-药物偶联物(ADC)，可通过c-Met精准递送化疗药物至表达c-Met癌细胞内的抗体并直接杀死癌细胞。

ASCO 报道了一项关于不同 c-Met 表达对 -v 疗效影响的 I/II 期临床研究。该研究包括 36 名 c-Met 阳性患者，其中 29 名 EGFR 突变患者和 7 名无 EGFR 突变患者（2 名患者）。突变类型不明，MET基因扩增1例）。

图 5：EGFR 突变和 EGFR 野生型患者的治疗效果

数据显示，EGFR突变和c-Met阳性患者接受-v联合厄洛替尼治疗的客观缓解率为34.5%，疾病控制率为86.2%，6每月无进展生存率为 51%。EGFR野生型和c-Met阳性患者客观缓解率为28.6%，疾病控制率为85.7%，6个月无进展生存率为43%。（图5）

图 6：安全数据

治疗期间，至少10%的患者出现治疗相关不良反应，62%的患者出现3级或以上不良反应。常见的不良反应包括：痤疮皮炎、腹泻、外周运动/感觉神经病变、呼吸困难、疲劳、低蛋白血症、食欲下降、恶心、虚弱和呕吐。总体而言，大多数不良反应是轻微且可耐受的。（图6）

-v联合厄洛替尼治疗EGFR突变和c-Met阳性患者有一定疗效。未来，EGFR突变和c-Met阳性患者可能有另一种新的选择。

4、精准化疗药物U3-1402有望克服阴性患者的HER3耐药

EGFR靶向耐药的非小细胞肺癌患者治疗选择有限，而HER3在大多数非小细胞肺癌肿瘤上均有表达，是一个潜在的治疗靶点。

ASCO 报道了一种新型 HER3 靶向抗体偶联药物-U3-1402。该研究包括 15 名在既往 EGFR-TKI（包括第一代和第二代 TKI 和奥希替尼）后疾病进展的患者，所有这些患者在可评估的病灶中都有 HER3 表达。

图7：U3-1402治疗EGFR靶向耐药患者肿瘤变化瀑布图

研究结果显示，所有患者均出现肿瘤缩小， , 突变，CDK4、HER2 扩增的患者出现肿瘤缩小，耐药机制不明确的患者（灰色NE）也出现肿瘤缩小，即， U3-1402对各种耐药突变的患者，甚至对耐药机制不明的患者都显示出一定的疗效。（图7）

治疗常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、食欲不振和脱发，多为轻度；严重的不良反应是 4 级血小板计数减少，这是一种剂量限制性毒性（6.4mg/kg），3 级发热中度中性粒细胞减少症。

U3-1402对EGFR耐药患者有一定疗效。未来U3-1402联合EGFR靶向药物或U3-1402联合PD-1抑制剂能否提高治疗效果，我们拭目以待。

5.6mg/kg 的剂量研究将继续进行，2019 年第三季度还计划进行剂量扩展研究。

延缓对 EGFR 一线靶向治疗的耐药性

5、奥希替尼联合贝伐单抗，客观缓解率为69%，颅内控制明显

今年的ASCO会议报道了奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的I/II期临床研究。共纳入 49 名未经治疗的 EGFR 突变（包括、+）晚期非小细胞肺癌患者。在这些患者中，13 人有脑转移。

结果显示，联合治疗的客观缓解率为69%，12个月无进展生存率为70%。关键在于，双药联合对脑转移患者的疗效令人惊讶。所有脑转移患者的颅内反应均达到部分缓解，肿瘤缩小至少30%，仅有17%的患者出现颅内疾病进展。

在安全性方面，最常见的不良反应包括血小板减少（61%）、腹泻（57%）、高血压（55%）和皮疹（47%）。

奥希替尼联合贝伐单抗耐受性良好，但能否提高最关键的总生存期仍有待研究。

6、厄洛替尼联合雷莫芦单抗显着延长中位无进展生存期

图 8：研究设计

该研究包括 449 名未接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者有 EGFR 外显子 19 缺失突变或 EGFR 外显子 21 突变且无脑转移。449 名患者以 1:1 的比例随机分配接受厄洛替尼（150 mg/天，口服）+雷莫芦单抗（10 mg/kg，每 2 周一次，静脉输注）或厄洛替尼和安慰剂。（图8）

图 9：不同亚组患者的 PFS 数据

图 10：患者结果数据

结果显示，接受厄洛替尼+雷莫芦单抗治疗的EGFR外显子19缺失突变患者中位无进展生存期为19.6个月，对照组中位无进展生存期为19.@ >6 个月。12.5个月；EGFR外显子21突变患者组，接受厄洛替尼+雷莫芦单抗的中位无进展生存期为19.4个月，对照组的中位无进展生存期为11.2个月，两种药物联合使用可延长患者的无进展生存期。（图10）

厄洛替尼+雷莫芦单抗组客观缓解率为76%，对照组客观缓解率为75%，相近；厄洛替尼+雷莫芦单抗组和对照组的疾病控制率也相似，分别为95%和96%；然而，厄洛替尼+雷莫芦单抗组的中位缓解持续时间为18个月，而对照组仅为11.1个月。相比之下，联合治疗组延长了患者获益。

图 11：安全数据

图 12：不良事件

安全性方面，厄洛替尼+雷莫芦单抗组≥3级严重治疗相关不良反应发生率为72%，高于厄洛替尼+安慰剂组54%，其中高血压24% vs 5% （24% 对 5%，无危险的 4 级不良反应）。（图一1、图一2）

7、吉非替尼联合培美曲塞+卡铂化疗使无进展生存期翻倍

去年，ASCO会议报告了吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与单药吉非替尼相比的III期临床研究数据。结果表明，联合治疗可提高客观缓解率，延长中位无进展生存期和中位总生存期。

今年，ASCO 报告了吉非替尼联合培美曲塞+卡铂对比单药吉非替尼的 III 期临床研究。共招募了 350 名未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者。随机接受吉非替尼加化疗（培美曲塞+卡铂）或吉非替尼单药治疗。

图 13：治疗反应率

图 14：PFS 和操作系统数据

结果显示，联合治疗的客观缓解率高于单药吉非替尼（75.3% vs 62.5%），即完全缓解和部分缓解的患者。，中位无进展生存期翻了一番，联合治疗组为 16 个月 vs 吉非替尼单药治疗组的 8 个月，中位总生存期也显着延长，联合治疗组将死亡风险降低了 55% %。（图一3、图一4）

图 15：治疗组的治疗反应深度

在治疗缓解的深度上，联合治疗组的肿瘤缩小更大，但同时在安全性方面，联合治疗组的严重不良反应发生率也显着高于对照组。吉非替尼单药治疗组（51% vs 25%）。%）。（图一5）

靶向治疗已成为 EGFR 突变 的标准一线（初始）治疗，但无论采用哪种治疗，患者最终都将面临耐药性挑战。

在今年的 ASCO 上，我们看到了许多针对 EGFR 突变耐药和奥希替尼耐药的新药和新方案。结果喜人，我们期待听到更多更好的研究数据，也有望进一步挖掘，希望在未来，这些新药和研究能够帮助更多的患者不再担心耐药问题。

即将结束，后续将为大家总结更多相关信息，敬请期待！