【香樟推文】抗血管生成携手免疫协同增效

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非小细胞肺癌（）是肺癌最常见的病理类型，大多数患者在确诊时已处于晚期[1]。晚期患者采用基于铂类双药化疗的传统治疗方案，生存率低，副作用明显；靶向药物的出现显着提高了晚期驱动基因阳性患者的生存率[2]，但对于驱动基因阴性患者而言。对患者没有明显的好处。改善治疗状态、谋求长期生存是晚期患者最迫切的临床需求。

免疫治疗时代，治疗仍需优化

铂类双药化疗是晚期的传统标准治疗，但患者的5年生存率仍然很低，不到5%[3]。免疫疗法的出现从根本上改变了治疗格局，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已经取代化疗成为一线治疗。目前，多个免疫治疗药物已在国内外成功上市，涵盖先进的一线和二线治疗，极大地改善了患者的预后。

与传统化疗相比，免疫治疗具有疗效持久、治愈率高、毒副作用小、患者生活质量高等诸多优点。但单独免疫治疗的疗效有限，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，这是合理的。观众仅占20%左右[4]。如何进一步提高免疫治疗疗效，扩大免疫治疗受益人群成为研究热点。

研究发现，无论肿瘤的PD-L1表达如何，以免疫治疗药物为基础的联合治疗都能显着提高患者的生存率和治疗反应率，免疫治疗联合治疗已成为后期的主流研究方向。目前，联合免疫治疗的探索模式主要有：免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合免疫、免疫联合化疗+抗血管生成治疗等，均取得了较快的发展。

研究进展：抗血管生成与免疫的协同作用

机制上，一方面，抗血管生成药物不仅可以逆转血管内皮生长因子（VEGF）引起的免疫抑制作用，还可以使肿瘤血管正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的传递；另一方面，免疫检查点抑制剂可以通过激活效应T细胞使肿瘤血管正常化，增加效应T细胞的浸润和杀伤功能[5]。因此，抗血管生成药物与免疫治疗相结合可以发挥1+1>2的作用。

重组人内皮抑素是我国自主研发的抗血管生成药物。基础研究表明，PD-1单克隆抗体联合重组人内皮抑素具有协同作用，可显着抑制肿瘤生长，且效果优于单独使用PD-1单克隆抗体[6]。在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 大会上提出了一项评估 联合重组人内皮抑素作为二线治疗的研究 [7]。该研究包括 34 名先前治疗失败（未接受免疫检查点）的患者。抑制剂），中位年龄为 60 岁。患者接受了中位数为 4 个周期的纳武利尤单抗联合重组人内皮抑素治疗。在可评估疗效的 31 名患者中，重组人内皮抑素联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%，疾病控制率（DCR）为71.0%，CBR达到48.4%。此外，中位随访 12.2 个月，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 17.1 个月，12 个月生存期率为 64.4%。在安全性方面，主要的 1-2 级不良事件为甲状腺炎、心律失常和高血压。只有 4 名患者出现 3 级治疗相关不良事件，未观察到 4 级或 5 级治疗相关不良事件。本研究是首个评价免疫联合重组人内皮抑素二线治疗的前瞻性研究，显示出良好的抗肿瘤疗效和安全性。

在本次ASCO会议上发表的另一项研究[8]评估了免疫联合抗血管生成+化疗治疗IV期非鳞状细胞癌患者的疗效。该研究包括 30 名接受阿特珠单抗 + 卡铂 + 培美曲塞 + 贝伐单抗联合治疗的 IV 期化疗和免疫治疗的非鳞状细胞癌患者。结果表明，免疫联合抗血管生成+化疗四药方案的ORR为35.71%，DCR为92.85%，1年PFS率和OS率为55.@，分别>27%和82.90%。与卡铂+培美曲塞+贝伐单抗联合治疗相比，四药联合方案一线治疗可提高晚期患者的PFS和OS。

重组人内皮抑素也在积极探索免疫治疗+抗血管生成+化疗的“三联”模式，重组人内皮抑素+化疗+免疫治疗驱动基因阴性晚期非鳞状细胞癌的一线治疗正在进行中，分期研究结果显示，在11名可评价患者中，重组人内皮抑素+化疗+信替利单抗的ORR为72%（1名完全缓解；7名部分缓解）。

抗血管生成联合免疫的未来发展方向

目前，在抗血管生成药物联合免疫治疗的后期临床研究中，既涉及一线治疗，也涉及后线治疗。部分已发表的数据显示，该联合方案在一线和后期均具有良好的抗肿瘤活性和临床应用前景，具有良好的整体安全性。抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌中国专家共识（2020年版）首次推荐抗血管生成治疗联合免疫治疗作为晚期驱动基因阴性患者的一线治疗选择。 3]。但是，最佳的联合方案是四药联合还是二药联合，仍需进一步探索。此外，对于驱动基因阳性的患者，抗血管生成药物联合免疫能否成为靶向耐药后的有效治疗方案也值得探索；进一步探索生物标志物以预测晚期人群联合治疗的疗效也是一种抗血管生成药物。生殖药物联合免疫治疗在临床应用中亟待解决的问题。

参考：

[1] 周才存，王杰，卜宏等．中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 中国肺癌杂志, 2020, 23(2): 65-7 6.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会。中国表皮生长因子受体基因敏感性突变与间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2015年版）[J]. 中国肿瘤学杂志, 2015, 37(10):796-799.

[3] 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020年版）[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(46):3659-3673.

[4] 赵莎，姜涛，周才村。抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 肿瘤，2016，7：823-828.

[5] 宋雨晓，张碧诚．免疫联合抗血管生成：肿瘤治疗的新策略[J]. 医学导报, 2020, 8:1068-1072.

[6] 姜云峰，董晓鹏，赵晓刚。PD-1单克隆抗体联合内皮抑素对肺癌小鼠的抗肿瘤作用[J]. 山东大学学报（医学版）, 2018, 56(09) :11-16.

[7] 吕，，赵，等。并加细胞内肺：A和2。.

[8] -、K.、Leal 等人。II (A) + (C) + (P) + (B) 在 IV 非非细胞肺 (NSq-) 中：Big LUN 17-139. 2021 ASCO 9034.