吉非替尼肺靶向包合物体体,

摘要 目的：吉非替尼（，GFB）是一种新型抗结节性细胞肺癌药物。作为选择性表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼可降低酪氨酸激酶活性，阻断EGFR参与肿瘤细胞之间的信息传递，从而抑制肿瘤细胞的生存、繁殖和转移，从而发挥抗肿瘤作用。目前市售的吉非替尼制剂为片剂，存在口服吸收慢、体内分布广、随着剂量增加胃肠道不良反应加重等问题。脂质体作为一种新型药物载体，以其良好的生物相容性和修饰潜力逐渐成为抗肿瘤药物制剂领域的热点。在这个实验中，采用薄膜分散-冻融法制备吉非替尼肺靶向包合物脂质体。为了提高药物的包封率和稳定性，在制剂中加入D.甘露糖和硬脂胺，使药物表现出肺靶向作用，减少剂量，减少不良反应的发生。概率，提高靶向肺肿瘤药物的治疗指数。方法：本实验在查阅相关文献的基础上，首先建立了检测脂质体悬浮液、大鼠血浆和小鼠组织中吉非替尼的高效液相色谱方法，并进行了色谱条件。方法学调查。结合相关文献和初步实验结果，初步确定了吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备处方和工艺。考察了主要的制剂处方和工艺因素，探讨了对包封率影响较大的处方因素和最佳制备工艺。

在单因素实验调查的基础上，选取7个影响因素进行正交实验，进行极差分析，得到最终的制备方法。对制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体进行了初步稳定性调查和质量评价。稳定性考察主要包括制剂储存温度和泄漏率的考察。质量评价主要包括脂质体外观、pH值、形态结构、粒径分布、表面电位、包封率和体外释放等方面的检查。以吉非替尼溶液为对照品，研究了吉非替尼肺靶向包合物脂质体在大鼠体内的药代动力学和在小鼠体内的组织分布。大鼠药代动力学研究以吉非替尼溶液为对照制剂，吉非替尼肺靶向包合物脂质体为实验制剂，SD大鼠为试验动物，尾静脉为实验制剂。采用注射给药方法测定血药浓度并计算药代动力学参数。在小鼠组织分布研究中，以吉非替尼溶液为对照制剂，以吉非替尼肺靶向包合物脂质体为实验制剂，以小鼠为试验动物进行组织分布实验。获得了药物在小鼠体内的组织分布。结果：建立了检测脂质体悬浮液、大鼠血浆和小鼠组织中吉非替尼的高效液相色谱（HPLC）方法，并考察了色谱条件。结果表明，吉非替尼的特异性良好，线性关系、精密度和回收率均符合实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。建立了检测脂质体悬浮液、大鼠血浆和小鼠组织中吉非替尼的高效液相色谱（HPLC）方法，并考察了色谱条件。结果表明，吉非替尼的特异性良好，线性关系、精密度和回收率均符合实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。建立了检测脂质体悬浮液、大鼠血浆和小鼠组织中吉非替尼的高效液相色谱（HPLC）方法，并考察了色谱条件。结果表明，吉非替尼的特异性良好，线性关系、精密度和回收率均符合实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。建立大鼠血浆和小鼠组织，研究色谱条件。结果表明，吉非替尼的特异性良好，线性关系、精密度和回收率均符合实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。建立大鼠血浆和小鼠组织，研究色谱条件。结果表明，吉非替尼的特异性良好，线性关系、精密度和回收率均符合实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。精密度和回收率均满足实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。精密度和回收率均满足实验要求。色谱条件如下，色谱柱：HC—C 8 柱（4.6×150 舢板1]，）；保护柱：通用保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L_乙酸铵水溶液（体积比70:30)；流速：1.0 mL min1；进样量20"L；检测波长：330 柱温：25摄氏度。

以脂质体包封率为检测指标，通过单因素考察和正交实验，最终制备方法为薄膜分散法和冻融法。获得吉非替尼肺靶向包合复合脂质体的最佳制备方法如下：主要载体材料为大豆卵磷脂和胆固醇，添加比例为3:1；吉非替尼：大豆卵磷脂为1-20；十八***：大豆卵磷脂为1:15；制备温度35 ℃，水化介质100 mg·mL。1羟丙基-13.环糊精，加入1.5mg·mLl D.甘露糖，水合温度25℃；储存于 4°C。制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体悬浮液呈淡黄色，pH值6.5，粒径32< @0.4 nm，粒径分布比较集中。，表面电位为+34.29 mV，包封率为51.02%，稳定性好，可在4℃下稳定储存，悬浮均匀稳定， 30天内无沉淀发现脂质体悬浮液在含30%甲醇的磷酸盐缓冲液中的释放速率低于吉非替尼溶液。在大鼠药代动力学研究中，吉非替尼肺靶向包合物脂质体的AUC值为8.384 /ag-h mL~，MRT值为8.410 h，Tl/213值是 5.035 小时。在小鼠的组织分布研究中，得到的主要参数如下表所示： 结论：在上述实验条件下，

大鼠体内实验结果表明，制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体可提高大鼠血浆药物浓度，延长药物在体内循环时间。小鼠组织分布实验结果表明，制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体可以分布到小鼠肺部。实验结果表明，制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质可在肺内蓄积，增加肺内药物浓度，具有肺靶向作用。关键词：吉非替尼：脂质体；肺靶向; 质量评价；药代动力学与丛::岳绍: