出国看病：做点加量尼的用法及解决办法（上）

*仅供医学专业阅读参考

1 如果发现耐药趋势，可以做些什么来延缓复发？靶向耐药不是一天就能达到的，所以我们需要抓住一开始就有迹象的时间段，做一些事情来延缓全面复发。患者常有咳嗽、胸痛等新症状，或症状日益加重，或定期复查中的肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）持续升高，复查影像病灶可能无变化，略有增加，等等，可以称为“慢”。耐药”阶段。对于这个有耐药趋势但没有实质性确定耐药性的时期，我们可以采取一定的措施来延缓耐药性，给出几个选择：1.增加奥希替尼的剂量，并将其增加到最大临床水平所使用的药物具有一定的剂量-疗效正相关，即剂量越大疗效越好，当然副作用也会增加，而我们每天使用的剂量是达到药效和毒点的最佳平衡。但这也意味着增加剂量可以在一定程度上提高药物的疗效。这已在一些小样本研究中进行了比较，反应率高于 80 mg（87% 对 67%）[1]。但这也意味着增加剂量可以在一定程度上提高药物的疗效。这已在一些小样本研究中进行了比较，反应率高于 80 mg（87% 对 67%）[1]。但这也意味着增加剂量可以在一定程度上提高药物的疗效。这已在一些小样本研究中进行了比较，反应率高于 80 mg（87% 对 67%）[1]。

美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南中推荐使用奥希替尼治疗最难治性脑膜转移瘤，因此也表明该剂量是身体可以耐受的。这种缓解方法常用于许多基层患者，具有一定的拖延倾向。但延迟时间因人而异。2.奥希替尼增加耐药性的本质是体内对奥希替尼敏感的细胞数量减少，而其他类型的细胞成为主体。杀死所有细胞的化学疗法可以在您不知道自己拥有哪种类型的细胞时帮助您稳定病情。在这方面，国内肺癌专家、上海交通大学附属胸科医院韩宝辉教授[2]进行了一项随机对照研究，将99名患者随机分为两组：一组处于EGFR靶向药物缓慢耐药阶段，在靶向的基础上，增加化疗和靶向联合模式；二是在耐药缓慢阶段继续使用单药靶向，待明确进展后替代靶向序贯化疗。结果显示，联合模式比序贯模式有更好的无进展生存期（PFS）（7.7 vs 5.7个月）；即使在总生存期 (OS) 方面，联合组也显着延长（20 个月 vs 14.7 个月），死亡风险降低 48%。甚至有很多患者会在靶向治疗有效的情况下间歇性地接受化疗。抑制“不安分”的异种细胞。对此没有研究支持，仅供个人参考。3.奥希替尼加贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼等抗血管药物（出血患者慎用）以增加疗效。

国内学者在 2020 年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上进行的一项小型临床研究表明，在奥希替尼耐药后，加用阿帕替尼导致 PFS 更长，比直接替代化疗延长 2 倍以上（10.5 与 4.5 个月）。当然，在耐药期间，有经济实力的患者可以开始第二轮基因检测。2 如果有明显的阻力，如何处理？以上操作会延迟一定时间的无复发时间，但很难长期保持。因此最终会进入耐药阶段，即CT明确提示病灶明显扩大或出现新病灶。在这个阶段我们做什么？第一的，做一个快速的基因测试（血液测试更快，组织测试更准确）。需要提醒的一件事是，基因测试的结果需要 1-2 周才能出来。这段时间，不要闲着。大多数临床医生会推荐化疗。如果化疗没有被拒绝，体质可以接受的患者，确实应该接受积极的化疗。. 当然，靶向治疗组中的一些患者对化疗非常耐药。对于此类患者，现阶段可以采用针对性+模式，如上述模式。一句话，别等了。1.主要病灶还是有效的，但是有寡转移，可以继续靶向+放疗新转移病灶什么是“寡转移”，寡转移是指少数，1-2个新转移，例如转移到大脑、骨骼、肾上腺；但还有一个很重要的前提，就是主要病灶还是有效的，比如肺部病灶没有增加，而是稳定甚至缩小，但是有新的转移部位。

在这种情况下，可以采用局部治疗新病灶的思路，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移病灶进行局部放疗。这在指南中得到了同意。2.基因检测发现患者有继发突变 在奥希替尼耐药患者的基因检测中，继发突变是常见的耐药突变，占比15%-20%。分为顺势突变和反式突变，多为顺势突变。对于/突变的患者，可以采用奥希替尼+吉非替尼，即第三代+第一代治疗方案。然而，对于具有/顺势突变的主要耐药人群，需要西妥昔单抗+布加替尼。下图是顺势疗法耐药患者的治疗案例。一名62岁女性患者接受化疗-第一代EGFR靶向治疗-奥希替尼治疗-奥希替尼耐药-发现/顺势突变-布加替尼（90mg/天）+西妥昔单抗西昔单抗（/月），治疗一个月后，患者呼吸困难明显好转，病灶缩小。当然，还有其他类似的对第三代靶向药物不敏感的二次突变基因，如，等，也可以根据敏感性谱，通过1-3代组合解决。3.基因检测发现MET扩增MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，占比10%-15%，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。

如果检测到MET扩增，可以采用奥希替尼+MET抑制剂的方法治疗（可以用克唑替尼，也可以找卡博替尼的仿制药；西沃替尼即将在中国上市，届时可以优先考虑）时间。萨瓦替尼）。以下患者在奥希替尼耐药后发现MET扩增，再次出现耐药后给予奥希替尼+克唑替尼、卡博替尼+奥希替尼治疗。4.其他旁路基因激活的基因检测在奥希替尼耐药的患者中，也可以检测其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例较少，但有已经是实际案例。一旦检测到，可以采用EGFR靶向药物+旁路基因抑制剂的组合方案进行治疗。5. 耐药性也可能是由于小细胞转化。在我们长期用药的推动下，肺癌也可能发生病理转化，比如从肺腺癌或肺鳞状细胞癌转化为小细胞肺癌，或部分转化。如何发现？参考终点有3种方式：①肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）异常升高；②基因检测发现RB1和TP53突变；③其他病灶治疗有效，唯一病灶（可能是新病灶）出现异常扩大，生物学行为与其他病灶不同。在这三个案例中，存在高度怀疑 SCLC 转化的可能性。当然，最终确认仍需病理活检。

6.如果没有发现具有继发耐药的突变基因，化疗是首选的治疗方案，单独免疫不是一个好的选择。尽管我们目前正在全力开发靶向免疫，但对于奥希替尼耐药，在没有继发耐药基因的情况下，坦率地说，化疗是首选，也是迄今为止最有效的治疗选择。腺癌患者采用培美曲塞+卡铂±贝伐单抗，鳞状细胞癌患者可采用吉西他滨/紫杉醇+铂治疗。当然也可以采用化疗联合PD-1单克隆抗体，有效率可达50%。有人问，用PD-1/PD-L1单克隆抗体免疫治疗可以吗？在没有强有力的理由的情况下，例如高PD-L1表达和高肿瘤突变负荷（TMB），不推荐单独使用免疫治疗，因为它可能无效且过度进展。7. PD-1/PD-L1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼单用免疫治疗有风险，可以采用联合免疫方案。免疫+抗血管的组合对多种癌症都有效，甚至在肺癌一线，在小样本初步结果中也取得了不错的效果。因此，也被人们用来挑战奥希替尼耐药问题。有很多成功的案例和临床研究数据。但是，我也看到过这种方案仍在快速进展的患者无效，而且它不是灵丹妙药。2020年6月，中国学者发表了PD-1单克隆抗体联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究结果。总体缓解率为31.9%，疾病控制率（DCR）为89.9%。

其中EGFR突变患者16例。这16例患者靶向耐药后PD-1单克隆抗体联合抗血管的有效率为18.8%。8. 换用其他治疗，后期再换回奥希替尼。在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该积极过渡到化疗。一些研究发现，化疗可以使患者对靶向药物再次敏感。一项研究回顾性分析了 17/21 名突变患者，既往治疗线的中位数为 5，奥希替尼挑战的客观缓解率（ORR）（15 名可评估疗效的患者）为 33%，DCR 为 73%。另外两名患者接受了奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者的头痛和恶心等症状得到了显着缓解。9. 双抗体药物JNJ-6372+第三代EFGR-TKI药物的方案是后面写的，不是因为效率不高，而是目前国内没有上市，但是有临床试验参与，患者可以主动寻求参与。这是一个非常新颖的想法。JNJ-6372是一种针对EGFR和MET的双抗体药物。每个人都不熟悉它。可以简单理解为奥希替尼的兄弟。因此，这种药物组合基本上是MET通路抑制剂+西妥昔单抗类药物+奥希替尼的组合，三种靶向力量共同作用。结果真的很好。

在 45 名患者中，总反应率为 36%，DCR 为 60%。16例病情缓解的患者中，14例仍在临床治疗中。3 未来可能的希望1.EGFR突变，第一代+第三代对一代敏感，一代耐药后的突变对三代敏感。” 换句话说，肿瘤细胞在我们的药物之间跳跃，第一代和第三代相互替换。那么如果直接用1代+3代从头开始挡住它的跳跃方式，会不会延长有效时间呢？一些学者沿着这条路线设计了临床试验，但在ASCO会议报告时数据还没有完全成熟。从影像学评估的缓解状态来看，88. 9%的病灶缩小并达到客观缓解；所有病例（100%）均实现疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。同时检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。所有病例（100%）均实现疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。同时检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。所有病例（100%）均实现疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。同时检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。同时检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。报告时 PFS 和总生存期 (OS) 数据不成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。同时检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。检测循环肿瘤DNA（ ），发现联合治疗2周后88%（15例）患者血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。检测循环肿瘤DNA（ ），发现88%（15例）患者联合治疗2周后血清EGFR+检测不到，清除率几乎100%。随访至第8周，未检测到EGFR+。这表明持久和完全的血浆 EGFR 清除几乎只发生在 EGFR-TKI 联合治疗下。

因此，我们期待本研究后续成熟的数据报告，或许会开创一种新型的治疗思维！2. HER3单克隆抗体U3——又名HER1，HER3是HER1-4家族的一员，近两年逐渐被发现有价值。U3-1402 是一种靶向 HER3 的抗体药物偶联物 (ADC)。在一项对 57 名既往接受过 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变肺癌患者进行的研究中，86% 接受过奥希替尼，90% 接受过铂类化疗，40% 接受过免疫治疗。治疗线中位数为 4 例，27 例（27%）有脑转移。所有患者每三周接受一次 U3-1402 5.6mg/kg。总有效率为 25%，DCR 为 70%，中位缓解持续时间为 6.9 个月。在 EGFR 突变、EGFR 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合和突变的患者中观察到部分肿瘤反应。因此，该药很有希望成为解决奥希替尼的新药。3. 两个有希望的第四代EGFR靶向药物 在过去2020年世界知名会议上报道的药物中，三个被称为第四代EGFR-TKI的药物已经显示出巨大的潜力，值得期待。在早期的实验中，开发一种药物需要时间。（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药原因/共突变和其他 T90M 耐药突变。该药很有希望成为解决奥希替尼的新药。3. 两个有希望的第四代EGFR靶向药物 在过去2020年世界知名会议上报道的药物中，三个被称为第四代EGFR-TKI的药物已经显示出巨大的潜力，值得期待。在早期的实验中，开发一种药物需要时间。（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药原因/共突变和其他 T90M 耐药突变。该药很有希望成为解决奥希替尼的新药。3. 两个有希望的第四代EGFR靶向药物 在过去2020年世界知名会议上报道的药物中，三个被称为第四代EGFR-TKI的药物已经显示出巨大的潜力，值得期待。在早期的实验中，开发一种药物需要时间。（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药原因/共突变和其他 T90M 耐药突变。三种被称为第四代EGFR-TKI的药物已显示出巨大的潜力，值得期待。在早期的实验中，开发一种药物需要时间。（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药原因/共突变和其他 T90M 耐药突变。三种被称为第四代EGFR-TKI的药物已显示出巨大的潜力，值得期待。在早期的实验中，开发一种药物需要时间。（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药原因/共突变和其他 T90M 耐药突变。

研究结果表明，在从奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者的 EGFR del// 突变肿瘤细胞系制备的异种移植小鼠模型中，BLU-945/kg，每日两次口服治疗，肿瘤发生显着缩小. （2）：2020年美国癌症研究协会（AACR）报道了第四代共突变靶向药物，其分子式近日公布。如前所述，EGFR二次突变是主要西替尼的耐药机制，约占21%，为ATP竞争的非共价抑制剂，与EGFR的αC--in构象结合，体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示对EGFR耐药719S、、、Del 19/、/、Del 19//和//突变均具有显着的肿瘤抑制作用。期待新药新思维的不断加速。参考： [1] As -Line of EGFR - Non-Cell Lung 。临床杂志。2018 年 3 月 20 日；36(9):841-849. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576. [2]EGFR (TKI) With or for With Lung and -Line EGFR-TKI : A . Clin Lung . 2020 Jul 6:-7304(20)-X.doi: 10. 1016/ j.cllc.2020.06.005. 本文首发：结节瘤 本文作者：8亮 版权声明 本文转载，欢迎转发朋友圈-结尾 - [2]EGFR (TKI) With or for With Lung and -Line EGFR-TKI：A。临床肺。2020年7月6日：-7304(20)-X.doi: 10. 1016/j.cllc.2020.06.005. 这篇文章首发：结节瘤本文作者：8亮版权声明本文转载，欢迎转发朋友圈-完- [2]EGFR (TKI) With or for With Lung and -Line EGFR-TKI：A。临床肺。2020年7月6日：-7304(20)-X.doi: 10. 1016/j.cllc.2020.06.005. 这篇文章首发：结节瘤本文作者：8亮版权声明本文转载，欢迎转发朋友圈-完-