第三代靶向药物奥希替尼耐药之后怎么办？基因靶向治疗

第三代靶向药物奥希替尼耐药怎么办？有一种药物可以解决这个问题。

非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型，50%的非小细胞肺腺癌存在EGFR基因突变，可采用多种靶向药物治疗。最典型的是第一代靶向药物吉非替尼或厄洛替尼，第三代靶向药物奥希替尼。由于奥希替尼已经纳入EGFR突变肺癌一线治疗的医保，很多患者开始将奥希替尼用于一线治疗。

靶向药物给患者带来很大的好处，他们的生活质量也很高。但随着治疗时间的延长，患者会逐渐对靶向药物产生耐药性。奥希替尼靶向药物一线治疗的常见耐药机制是MET扩增。正在探索的最佳治疗方案可能是奥希替尼联合 MET 基因靶向治疗。

在MET基因靶向药物中，也可以说是“战将如云”。每种 MET 基因靶向药物都有自己的特点。名称，以下音译为：特泊替尼）。

一、MET 基因和特泊替尼

MET基因有多种突变形式，包括外显子14跳跃突变、MET基因扩增、cMET蛋白过表达等。异常的MET基因本身可能导致癌症的发生或发展。其次，在EGFR靶向药物治疗过程中，MET基因也可能被激活，成为靶向药物耐药的异常变化。

对于MET基因突变的检测方法，14号外显子跳跃突变等基因水平突变主要采用二代基因测序，MET扩增主要采用FISH（荧光原位杂交）检测，MET蛋白高表达主要是通过免疫组化。

图1、药物研发过程中的关键事件

() 是一种口服、强效和高选择性的 MET 基因抑制剂。选择性地结合MET并抑制MET蛋白的磷酸化，破坏由MET基因突变引起的致癌致癌作用。信号传递，进而导致癌细胞死亡。 最近在日本和美国被批准用于治疗具有 MET 基因外显子 14 跳跃突变的不可切除的晚期非小细胞肺癌患者。推荐剂量为每日一次口服。

二、因 MET 基因扩增导致 EGFR 耐药的

EGFR靶向药物治疗一段时间后，癌细胞会选择性地激活一些信号通路以逃避被勒死的命运，其中MET基因扩增引起的耐药占很大比例。吴一龙教授牵头的研究证实，联合吉非替尼可抑制接受吉非替尼等靶向治疗的患者因MET变化引起的耐药。

在这项 1b/2 期临床试验中，MET 蛋白高表达或 MET 基因扩增的肺癌患者入组，这些患者对先前的吉非替尼靶向治疗产生了耐药性。联合治疗的剂量为每天 500 mg 和每天 250 mg 吉非替尼。

在 MET 蛋白高表达（免疫组织化学中 3 个加号）患者中， 加吉非替尼的中位无进展生存期为 8.3 个月，而对照组化疗组的中位无进展生存期为无进展生存期4.4 个月。中位总生存期也有显着差异，分别为 37.3 个月和 17.9 个月。

MET基因扩增患者中，加吉非替尼的中位无进展生存期为16.6个月，对照组化疗的中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期分别为 37.3 个月和 13.1 个月。

图2、联合吉非替尼对比化疗治疗MET高表达或MET扩增的无进展生存期和总生存期

在因MET蛋白高表达或MET基因扩增引起的吉非替尼耐药患者中，与吉非替尼联用可显着提高患者的生存获益，效果非常明显。

三、奥希替尼耐药后的选择，

选择进行治疗

根据以往的临床试验数据，目前已经启动了EGFR基因靶向药物耐药后MET扩增的临床试验。如果非小细胞肺癌有活跃的EGFR基因突变，一线治疗使用奥希替尼，如果奥希替尼耐药后基因检测发现MET基因扩增，可以参加临床试验并免费使用相应的治疗药物。

主要纳入标准是：

1. EGFR 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（经组织学或细胞学证实）。

2. 只接受过奥希替尼作为一线治疗药物，出现耐药后不能使用其他药物。也就是说，只有奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后病灶明显缩小，达到临床完全缓解或部分缓解，或奥希替尼治疗后病情稳定6个月以上。

3. MET基因扩增通过原位免疫荧光杂交（FISH）或二代基因测序检测。需要在奥希替尼治疗进展后收集的肿瘤组织样本和血液样本。MET基因扩增的中心实验室测试。

4. ECOG 评分为 1 分或更低，最短预期寿命为 12 周

5. 至少有一个可测量的病灶（.1)，唯一可测量的病灶是要排除的脑转移瘤。

入组患者将分为两组，一组患者使用（），另一组使用（）联合奥希替尼，不分配患者使用化疗。这是大多数其他临床试验所没有的特征。换句话说，患者不再需要接受化疗。

“2021肺爱关爱”项目由广州市木棉花癌与罕见病公益基金会发起。拟通过图文、直播、讲座等形式开展科普交流活动，普及肺癌新药普教，推进肺癌精准医疗。发展。这份手稿是“2021肺爱关怀”项目活动之一。

参考来源：

1、 A. . : . 2020年6月;80(8):829-833.

2、Wu YL, et al., plus in with EGFR- non-cell lung with MET or MET and to EGFR ( ): an open-, 1b/2, , . 医学。2020 年 11 月；8(1 1):1132-1143.

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