张力：吉非替尼成功治疗晚期非小细胞肺癌

北京） 【摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）不良反应主要为皮疹和腹泻。吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼分别于2005年和2007年在中国上市，取得了良好的疗效，但仍有部分患者可能因不良反应而受益。有反应且不能接受 EGFR-TKI 治疗。

盐酸埃克替尼（康马纳）是我国自主研发的具有完全自主知识产权的高效特异性EGFR-TKI。该病例服用吉非替尼后出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻，应用止泻药无效。患者改口服盐酸埃克替尼7个月，未发现明显不良反应。治疗1个月后疗效评价：病情稳定（SD），身体状况和生活质量得到改善。说明盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌具有更好的疗效、安全性和耐受性，与吉非替尼和厄洛替尼相比，疗效更好，不良反应更少。[关键词] 表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌；盐酸埃克替尼；严重腹泻 [CLC 编号] R979。1【文献代码】A【货号】1003-3734（2013）14-1676- 一个非单元格与李1、关秋-、赵艳伟1、夏、肖毅1（1至 , , ; 2 , , , )[]TKI) 因药物而出现皮疹 ．已于 2005 年和 2007 年进入 ( , ) 和 ( , Ro50- 8231） . How-的 ( EGFR-ever, some who were to from not EGFR-TKI of ad- (AE) 的。是 . AE 导致 药物 . 然后 进入 并 一直 用于 AE . ( 30 天 ) , 被 -ted 成为 SD , 和 生命 是 . 这 就是 , 和 到 和[重点];;非细胞肺;ico-;新2013, 22 ( 14）1677 中国新药杂志2013 Vol. 22 No.

近年来，随着对肿瘤细胞信号通路认识的深入，分子靶向治疗得到发展，并出现了一些晚期治疗的新模式[2-3]，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为治疗非小细胞肺癌的一大亮点。EGFR-TKI是一种新型的小分子抗肿瘤药物。其作用机制主要是通过抑制EGFR的磷酸化来阻断细胞信号转导，从而可以抑制肿瘤细胞的增殖，实现真正意义上的靶向治疗。该病例服用吉非替尼后出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻，应用止泻药无效，患者不能耐受，停药。吉非替尼停药1个月后，盐酸埃克替尼谨慎从小剂量开始，未观察到明显不良反应，临床获益分享如下。材料与方法 杨，女，72岁。2011年3月，感觉左上肢和下肢无力，逐渐加重，伴有咳嗽，咳出少许白色粘稠痰。2011年4月15日肺部CT扫描：左肺上叶后段软组织密度影，纵隔多发稍大的淋巴结，双侧胸腔积液。2011 年 4 月 16 日 头部 CT 和 MRI + 增强：见 1. 右大脑半球扣带回区域。5cm×2cm结节性异常信号，周围结构受压移位，

2011年4月28日在国外医院接受头部伽玛刀治疗，左肢肌力恢复至3级。2011年6月9日因间歇性发热入院。最高体温38℃，血钠121 mmol·L-1。他接受了活性钠补充剂的治疗。2011年6月13日胸腹部增强CT：左上肺肿块，2cm×3．1cm，恶性可能性大；邻近胸膜粘连，左侧斜裂胸膜增厚；纵隔多个肿大淋巴结；双侧胸膜增厚，左侧有少量胸腔积液（图 1a-d）。2011年6月14日，头颅MRI增强：右额叶副镰1.9 cm×0. 9 cm异常信号及强化，周围水肿被认为是转移性肿瘤；左侧颞叶占据较大直径 1. 4 cm，可能是脑膜瘤（图 2a-c）。2011年6月14日，在我院行左上肺结节CT引导下穿刺活检。病理检查结果显示：低分化腺癌；蝎子探针扩增块突变系统方法（-，）：（>G）突变。2011年6月16日，血清钠117 mmol·L-1，24小时尿钠：198 mmol·L-1，血浆渗透压250 mmol·L-1，24小时尿游离皮质醇（UFC）234. 08 微克。病理检查结果显示：低分化腺癌；蝎子探针扩增块突变系统方法（-，）：（>G）突变。2011年6月16日，血清钠117 mmol·L-1，24小时尿钠：198 mmol·L-1，血浆渗透压250 mmol·L-1，24小时尿游离皮质醇（UFC）234. 08 微克。病理检查结果显示：低分化腺癌；蝎子探针扩增块突变系统方法（-，）：（>G）突变。2011年6月16日，血清钠117 mmol·L-1，24小时尿钠：198 mmol·L-1，血浆渗透压250 mmol·L-1，24小时尿游离皮质醇（UFC）234. 08 微克。

口服蒙脱石粉（思密达）1g，tid，2011年7月4日好转。2011年7月18日再次腹泻，逐渐加重，每日10余次，水样或糊状大便，服用盐酸首剂洛哌丁胺胶囊（艾蒙汀）4mg，然后每6小时一次，每次2mg，72小时无效，腹痛明显。服用颠茄片，疗效差。

易瑞沙于2011年7月21日停药，患者仍有腹泻，于2011年7月27日入院。易瑞沙停药并调整肠道菌群（双歧杆菌三联活菌胶囊，tid；地衣芽孢杆菌胶囊0.5 g, tid), 止泻(益盟2 mg, tid; 思密达3 g, tid), 高钠, 补液对症治疗后改善。2011年7月28日，胸部和腹部CT扫描显示病灶扩大，考虑疾病进展（PD）。2011年8月10日，患者腹泻症状好转，主诉乏力，生命体征平稳，24小时尿电解质：UK 65. 1 mol·L-1，U-Na 388 mol·L-1 , U-Cl 234 mol·L-1; 尿液渗透压·kg-1H2O；8月11日垂体MRI未发现明显异常，2011；基底节区右腔梗塞是可能的；双顶叶和侧脑室皮质下区多发斑片状且稍长的T2信号，右侧扣带回有片状异常信号。异位抗利尿激素分泌异常综合征的诊断已确立。2011年8月16日开始注射用盐酸吉西他滨（健泽）单药治疗，每周。由于骨髓抑制，2个周期后停药。其后于2011年9月2日开始服用盐酸埃克替尼（康美那，浙江​​贝达药业有限公司，，批号：），po，qd，有轻度胃部不适。双顶叶和侧脑室皮质下区多发斑片状且稍长的T2信号，右侧扣带回有片状异常信号。异位抗利尿激素分泌异常综合征的诊断已确立。2011年8月16日开始注射用盐酸吉西他滨（健泽）单药治疗，每周。由于骨髓抑制，2个周期后停药。随后，2011年9月2日开始服用盐酸埃克替尼（康美那，浙江​​贝达药业有限公司，，批号：），po，qd，有轻度胃部不适。双顶叶和侧脑室皮质下区多发斑片状且稍长的T2信号，右侧扣带回有片状异常信号。异位抗利尿激素分泌异常综合征的诊断已确立。2011年8月16日开始注射用盐酸吉西他滨（健泽）单药治疗，每周。由于骨髓抑制，2个周期后停药。其后于2011年9月2日开始服用盐酸埃克替尼（康美那，浙江​​贝达药业有限公司，，批号：），po，qd，有轻度胃部不适。异位抗利尿激素分泌异常综合征的诊断已确立。2011年8月16日开始注射用盐酸吉西他滨（健泽）单药治疗，每周。由于骨髓抑制，2个周期后停药。其后于2011年9月2日开始服用盐酸埃克替尼（康美那，浙江​​贝达药业有限公司，，批号：），po，qd，有轻度胃部不适。异位抗利尿激素分泌异常综合征的诊断已确立。2011年8月16日开始注射用盐酸吉西他滨（健泽）单药治疗，每周。由于骨髓抑制，2个周期后停药。其后于2011年9月2日开始服用盐酸埃克替尼（康美那，浙江​​贝达药业有限公司，，批号：），po，qd，有轻度胃部不适。

2011年9月4日出现乏力、嗜睡、食欲不振、口腔黏膜溃疡，但未出现皮疹、腹泻等不良反应。2011 年 9 月 8 日，开始服用 125 mg，口服，bid。2011年9月9日血常规：白细胞（WBC）2.41×109·L-1，中性粒细胞0．71×109·L-1，血红蛋白75g·L-1，血小板201×109 ·L-1；用升高的白细胞治疗后白细胞恢复正常。iv. 2011 年 9 月 28 日，开始全剂量康曼纳 125 mg，口服，每日一次，腹泻未复发。2011年10月28日进行胸部和腹部增强CT（见图3a-d）和头部增强MRI（见图4a-c），疗效评价：疾病稳定（SD）。2012年1月11日血常规、肝肾功能、肿瘤指标基本正常。胸部和腹部CT扫描显示病灶缩小，胸腔积液消失。功效评价：SD。2012年4月9日复查胸腹部CT：肺部肿块明显大于既往，肝内广泛转移。患者疗效评价：新2013年第22期（14）1679中国新药杂志2013年第22卷第14期）。

2012年4月10日，康马纳停药，至停药日未发现与康马纳相关的明显不良反应。讨论 目前，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南使用 EGFR-TKI 作为敏感突变患者的一线治疗。康马纳是我国自主研发的具有完全自主知识产权的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它是一种高效且特异的EGFR-TKI。在 85 种激酶的筛选中， 可选择性强效抑制 EGFR 及其 3 种突变体，但对其他 81 种激酶无明显抑制作用[4]。EGFR-TKI的不良反应主要是皮疹和腹泻。与国外目前市场上的吉非替尼和盐酸厄洛替尼相比，康马纳化学结构相似，分子作用机制、疗效等，但它是安全的。更好 [5-6]。该患者服用吉非替尼后出现III～IV级腹泻，应用止泻药无效，患者无法耐受，甚至停药。但考虑到患者的EGFR（2573 T>G）突变、对吉非替尼不耐受的腹泻以及原发病的进展，在吉非替尼停药1个月后，谨慎开始应用低剂量康马那，qd，患者无皮疹、腹泻，改为，1周后bid，无不良反应，增至标准剂量，1周后tid，口服7个月无明显不良反应. 该患者服用吉非替尼后出现III～IV级腹泻，应用止泻药无效，患者无法耐受，甚至停药。但考虑到患者的EGFR（2573 T>G）突变、对吉非替尼不耐受的腹泻以及原发病的进展，在吉非替尼停药1个月后，谨慎开始应用低剂量康马那，qd，患者无皮疹、腹泻，改为，1周后bid，无不良反应，增至标准剂量，1周后tid，口服7个月无明显不良反应. 该患者服用吉非替尼后出现III～IV级腹泻，应用止泻药无效，患者无法耐受，甚至停药。但考虑到患者的EGFR（2573 T>G）突变、对吉非替尼不耐受的腹泻以及原发病的进展，在吉非替尼停药1个月后，谨慎开始应用低剂量康马那，qd，患者无皮疹、腹泻，改为，1周后bid，无不良反应，增至标准剂量，1周后tid，口服7个月无明显不良反应. 患者无法忍受，甚至停药。但考虑到患者的EGFR（2573 T>G）突变、对吉非替尼不耐受的腹泻以及原发病的进展，在吉非替尼停药1个月后，谨慎开始应用低剂量康马那，qd，患者无皮疹、腹泻，改为，1周后bid，无不良反应，增至标准剂量，1周后tid，口服7个月无明显不良反应. 患者无法忍受，甚至停药。但考虑到患者的EGFR（2573 T>G）突变、对吉非替尼不耐受的腹泻以及原发病的进展，在吉非替尼停药1个月后，谨慎开始应用低剂量康马那，qd，患者无皮疹、腹泻，改为，1周后bid，无不良反应，增至标准剂量，1周后tid，口服7个月无明显不良反应.

服药1个月后复查头颅MRI和肺部CT，评价SD，身体状况和生活质量得到改善，患者临床受益。2012年1月11日胸部CT：胸腔积液消失，肿块无增大，血钠恢复正常，一般情况良好。从本案的处理来看，我们有以下几点考虑。1. 给药方法 在改用康美那的过程中，患者没有先给标准剂量，而是逐渐增加剂量，从开始，qd，然后改为，1周后bid，观察到没有1周后用药。腹泻明显，又给了，tid，主要是患者病情进展，体质差，和服用类似药物的严重不良事件 (SAE)。为避免毒性反应，临床上是否应推广逐渐增加剂量的方法，需要积累更多病例数据，有待进一步研究。2 疗效 2011年7月28日，患者胸部CT示左下肺2个实变影，胸腔积液吸收明显改善。高热抗感染治疗无效后，患者换用康美那，体温恢复正常，说明康美那治疗有效。. 吉非替尼和康美那的分子结构和药代动力学（半衰期、峰浓度、谷浓度）不同，部分患者对吉非替尼耐药，但对并发相当敏感。但由于康美纳​​上市较晚，时间尚短，病例数少，对康美纳耐药的患者是否对吉非替尼敏感，尚需进一步研究。

吉非替尼应用后患者病情进展可能有两个原因：一方面，吉非替尼无效；经计算，在吉非替尼应用期间，评价疗效时所用药物达到应用剂量的77.77%。42%；在评估疗效时， 也达到了应用剂量的 80%。95%。后者是否加用健胆单药化疗效果尚不确定。从临床前研究来看，康美那对酪氨酸激酶的抑制作用明显强于吉非替尼。埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼在分子水平上的抗肿瘤活性（IC50）分别为5、2.5和·L-1，在细胞水平上的抗肿瘤活性（IC50） 分别为 50、20 和 80 至 90 nmol·L-1，这是由支气管肺腺癌异位分泌ADH引起的[7]。临床表现及相关实验室检查结果完全符合目前公认的诊断要点，即①低钠血症。一般低于120 mmol·L-1，伴有血浆渗透压降低。②肾脏继续排钠。尿液渗透压<血液渗透压。③皮肤弹性和血压正常。这是由支气管肺腺癌异位分泌ADH引起的[7]。临床表现及相关实验室检查结果完全符合目前公认的诊断要点，即①低钠血症。一般低于120 mmol·L-1，伴有血浆渗透压降低。②肾脏继续排钠。尿液渗透压<血液渗透压。③皮肤弹性和血压正常。

④垂体、肾上腺皮质及肾功能正常。可以明确诊断为。本例患者虽然积极补钠，但异位抗利尿激素分泌异常综合征仍难以纠正。服用盐酸埃克替尼后，肺癌得到控制，血钠恢复正常。如果不进行治疗，IV 期患者的中位生存期为 8 至 10 个月。厄洛替尼组的 PFS 为 7 个月，而没有 PFS 的为 6 个月。在临床实践中，以康美那为主要治疗方法的肺腺癌IV期脑转移患者报告了近47个月的PFS。近7个月，该患者颅内病灶稳定，有明显吸收，而抗肿瘤作用可能来自脑部的放射治疗。但一般颅脑放疗的PFS为3～4[10]，化疗的效果也很有限。目前，缺乏吉西他滨治疗脑转移瘤的报道，但EGFR-...