免疫治疗肿瘤资讯第16期，站在研究最前沿！

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第16期肝胆胰肿瘤资讯，站在研究前沿！

本周的饲料

01

转移性胰腺导管腺癌的免疫治疗无效

“癌症之王”胰腺癌的 5 年生存率仅为 8%，而对于晚期或转移性胰腺导管腺癌（ ）患者，化疗的唯一选择是吉西他滨（ ）或氟尿嘧啶（ 5-FU ）。近期免疫疗法的发展十分抢眼，研究开始尝试将免疫疗法药物用于患者的治疗。然而，发表在 JAMA 上的研究发现，即使是免疫疗法似乎也无法战胜胰腺癌……  

2 期临床研究包括来自 6 个国家的 21 个中心的 65 名患者，他们之前都只接受过吉西他滨或氟尿嘧啶化疗。其中 32 名患者随机接受 PD-L1 抑制剂和抗抗体联合治疗至少 4 个周期，33 名患者接受单药治疗直至 12 个月，疾病进展或出现无法耐受的毒性。

图1 研究期间肿瘤大小的变化

该研究的主要焦点是该方案的安全性。结果发现，接受联合治疗的患者中有 22% 出现了 3 级或以上的严重不良反应，而单药治疗组中只有 6% 的患者出现了如此严重的反应。疾病进展没有继续治疗。主要不良反应为乏力、腹泻和瘙痒，共有6%的患者因治疗相关不良反应停止治疗。

尽管大多数患者都能耐受这些药物，但治疗效果却令人失望。联合治疗组的客观缓解率（ORR）仅为3.1%，单药治疗组的患者均未达到缓解。由于研究数量有限，有可能评估 PD-L1 表达和微卫星不稳定性对治疗反应的影响。

图2 两种方案的治疗效果均不理想

研究认为，由于免疫抑制、缺氧、纤维化等独特的肿瘤微环境，单纯的免疫治疗似乎并不适合患者。下一步应继续研究免疫治疗联合细胞毒治疗和靶向治疗对这些患者的疗效。. 同时，生物标志物与治疗反应之间的关系也需要进一步评估，以选择最有可能从免疫治疗中获益的患者。

02

贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝细胞癌有效

晚期或转移性肝细胞癌患者的一线治疗选择是索拉非尼（），但治疗效果并不理想，部分患者有明显的毒性反应。由于肝细胞癌血管丰富，靶向血管生成的药物被提上治疗肝细胞癌的议事日程。中国最近的一项荟萃​​分析显示，贝伐单抗（）厄洛替尼（）对肝细胞癌有效。该荟萃分析最近发表在 BMC 上。

图 3 纳入分析的八项研究

该分析包括八项 II 期临床试验的结果，这些试验评估了 VEGF 抑制剂贝伐单抗和 VEGF 下调酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼在晚期癌细胞中的疗效，特别是该方案在索拉非尼难治性患者中的疗效。荟萃分析共涉及 342 名患者，并评估了一系列疗效和安全相关措施。

表 1 纳入分析的 8 项研究总结

结果发现，该方案治疗晚期肝细胞癌的ORR为12.6%（95%CI 6.3%-19.0%），疾病控制率（DCR）为54.5%（48.9%-66.8%），16周无进展生存率（PFS）为50.2% (38.2%-62.2%), 6 个月总生存率 (OS) 为 77.8% (71. 3%- 84.2%)，12 个月时的 OS 率为 44.9% (36.8-53.0%)。

安全性方面，治疗过程中主要的3-4级不良反应包括：乏力（11.9%）、腹泻（9.0%）、高血压（6.7%） 、痤疮 (5.8%) 和出血 (5.3%)。

分析中包含的八项研究中只有一项随机临床对照试验。本研究结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼与索拉非尼相比具有相似的反应率和中位总生存期，但毒性相对较低，3-4级的患者出现不良反应较少（19% vs 27%）。

进一步分析表明，贝伐单抗联合厄洛替尼作为二线治疗方案可提高16周PFS率（P=0.012），12个月OS率（P=0.@ >012），12 个月的 OS 率）。P=0.048），似乎也改善了患者的 ORR（P = 0.089） . 然而，该方案作为二线治疗的毒性不容忽视。

该研究认为，目前的临床数据结果表明，贝伐单抗和厄洛替尼联合用药可以有效治疗肝细胞癌，尤其是对索拉非尼耐药的患者。然而，该分析的结果需要在临床随机对照试验中进一步验证。

03

MEK抑制剂对胆管癌有效

胆管癌（BTC）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。目前复发或转移性胆管癌的一线治疗是吉西他滨（）化疗。然而，即使使用化学疗法，患者的存活率仍然很差。最近的研究改变了观点，重点关注胆管癌中常见的 RAS/RAF/MEK/ERK 通路突变，发现 MEK1/2 的选择性变构抑制剂对这种癌症是安全有效的。该研究发表在 .

这项 Ib 期临床试验招募了 9+25 名先前接受过吉西他滨治疗的胆管癌患者，其中 9 人参与了研究的剂量递增 (DE) 部分。这些患者接受了三种不同剂量水平的卡培他滨治疗。由于治疗期间没有剂量相关的毒性，因此在随后的扩展研究阶段使用了 30 mg + /m2 的最高剂量。卡培他滨，每天两次，持续 14 天，每 3 周一次，一个疗程。

图 4. RAS/RAF/MEK/ERK 通路突变患者疗效更好

研究中的所有 34 名患者都参与了研究的扩展部分，其中 25 名患者接受该方案作为二线治疗，9 名患者接受该方案作为三线治疗。在 3 个月的研究中，患者的 PFS 为 64.0%，中位 PFS 为 4.1 个月，OS 为 7.8 个月。患者的 ORR 为 20.6%，DCR 为 76.5%，68.4% 的患者达到更持久的稳定疾病状态 >12 周.

对于研究中 38.5% 的 RAS/RAF/MEK/ERK 通路突变患者，患者反应明显更好（p=0.028），突变患者 PFS（ 5.4 个月 vs 3.5 个月；p=0.010） 和 OS（10.8 个月 vs 5.9 个月；p =0.160）明显优于其他患者。此外，患者的基线白细胞介素6（IL-6）水平与生存率显着相关）。这种治疗方案大多只结果1-2级不良反应，安全可控。

图5 基线IL-6水平较低的患者预后较好

本研究首先通过剂量递增研究证实了该药物方案对患者的安全性和有效性，随后的扩展研究进一步证实卡培他滨联合用药对接受吉西他滨治疗的胆管癌患者是安全有效的。对于 RAS/RAF/MEK/ERK 通路突变的患者尤其如此，为这些患者提供了新的治疗选择。

参考

[1] O' EM、哦 DY、N 等人。或为 With : A 2 。贾马。2019年7月1日8. doi: 10.1001/.2019.158 8.

[2] 何立，邓赫，雷杰，等。for : 一个 -arm meta- on 。BMC 。2019 年 3 月 28 日；19(1):276. doi:10.1186/-019-5487-6.

[3] Kim JW, Lee KH, 等人。与 RAS/RAF/MEK/ERK : Ib 。Br J。2019年7月1日7.doi:10.1038/- 019-0523-5.

本文首发：医学肿瘤频道