贝伐单抗在国内外临床应用中的重要作用及前景分析

中国肿瘤杂志，2010年第7期

肿瘤生长增殖过程需要新血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）在其中发挥重要作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等相关因子，而在肿瘤血管生成中最重要的因子是VEGF-A因子，它可以促进血管内皮细胞的生长和增殖。它与血管内皮细胞产生的生长因子受体结合，激活下游信号转导通路，最终促进新血管的形成。贝伐单抗 ( ) 是一种与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体。它可以与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗血管生成的作用，从而抑制肿瘤的生长。

因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年批准其临床使用，成为第一个用于临床的靶向VEGF药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对多种实体瘤有效，包括非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌。我国于2010年批准了转移性结直肠癌的适应症。虽然国外研究证明贝伐单抗在临床上使用是安全的，但严重不良反应发生率较低，相关不良反应与细胞毒药物不重叠，但作为一种VEGF靶向药物贝伐单抗具有独特的相关不良反应反应（如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等）的发生率虽然很低，在极少数患者中可能是致命的。为使我国肿瘤内科医师尽早认识贝伐单抗的不良反应，更好地在临床中安全使用，我们对其发生情况、可能的机制、危险因素及临床管理措施进行综合分析报告如下。

一、高血压

高血压是与贝伐单抗治疗相关的最常见不良反应，发生率为 8% 至 67%。然而，在所有临床研究中，均未报告因高血压导致的死亡病例。在一项贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，根据美国国家癌症研究所的常规毒性标准（NCI CTC），4 级高血压的发生率仅为 1%。在一项包括 7 项临床研究的荟萃分析中，高血压的总体发生率高血压的发生可增加其他不良反应（如血栓形成、蛋白尿和出血）的风险，因此，贝伐单抗的临床应用同时，相关高血压病的防治需要重点关注。

贝伐单抗诱发高血压的机制尚不清楚，可能与外周循环阻力增加有关。

血管内皮细胞合成释放的NO是一种血管扩张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌舒张，扩张血管，从而调节血压。VEGF-A可作用于内皮细胞，促进NO的合成。贝伐单抗作为 VEGF-A 抗体，会阻碍 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，并相应增加外周循环阻力，进而导致血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和小动脉的血流阻力，其中毛细血管的数量和面积有显着影响。贝伐单抗抑制新血管的形成并降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力并增加血压。一项研究表明，25 例患者在贝伐单抗治疗 1 个月后肱动脉中 NO 含量明显低于治疗前。等人也证实贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。贝伐单抗治疗 6 个月后，18 名患者出现内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴有血压升高。贝伐单抗还可通过肾素引起肾小球微血管血栓形成，使肾小球传入和传出小动脉的血管张力失衡。血管紧张素系统增加外周循环阻力，这会导致血压升高。6例患者接受贝伐单抗治疗后出现肾小球血栓性微血管病，停止贝伐单抗治疗后症状有所改善。在一项使用小鼠模型的研究中，当肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除时，实验小鼠出现肾小球损伤、蛋白尿和高血糖。血压，病理提示肾小球血栓性微血管病，为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。当肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除后，实验小鼠出现肾小球损伤、蛋白尿和高血糖。血压，病理提示肾小球血栓性微血管病，为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。当肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除后，实验小鼠出现肾小球损伤、蛋白尿和高血糖。血压，病理提示肾小球血栓性微血管病，为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。

患高血压的风险可能与以下因素有关：

(1)与患者年龄有关，患者年龄越大，风险越高。通过对60例65岁以上接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者高血压发生情况进行分析，结果显示，CTC 3 级或以上高血压的发生率为 29%（6/21)在 >75 岁年龄组，11%（2/19)，在 70 -74 岁年龄段）65-69 岁年龄段为 10%（2/20).

(2)与贝伐单抗的剂量有关。在每一项单独的临床研究中，均未观察到高血压的发病率与贝伐单抗的剂量之间存在相关性。但Meta分析显示，高血压的相对危险比为3.0 剂量（3.0 mg/kg 或 7.5 mg/kg 每 2 周）贝伐单抗；当用 10 mg/kg 或 15 mg/kg 每 2 周治疗时，发生高血压的相对危险比上升至7.5。因此，临床医生应更多地关注高龄（>75岁）和接受大剂量贝伐克单抗治疗的患者的血压。

国外推荐贝伐单抗治疗期间高血压的治疗：

（1)贝伐单抗不应用于未控制的高血压患者。对于有高血压病史的患者，开始贝伐单抗治疗前血压应控制在 150/100 mmHg 以下；糖尿病或肾脏疾病患者（包括肾癌症），血压应控制在 130/80 mmHg 以下。

（2)虽然贝伐单抗诱发的高血压常发生在治疗的第一年，但在治疗期间的任何时间都可能发生，因此治疗期间应持续监测血压。

（3)治疗期间患有高血压的患者应使用全国高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会第七次报告（JNC7)）进行评估和分级。

（4)应在基线时测量患者的肾功能，包括尿蛋白和肌酐清除率，在治疗的最初 8 周期间每周一次，在治疗过程中每次用药前每周一次。

（5)有蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征的患者应给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素2抑制剂；接受抑制剂治疗的患者不应选择非二氢吡啶类钙拮抗剂。

（6)硝酸异山梨酯（5-10mg/d）可用于治疗新发高血压，也可用于既往高血压控制不佳的患者。

（7)治疗期间患者出现CTC 2-3级高血压，应暂停贝伐单抗，给予降压药物治疗，直至血压恢复至治疗前水平或低于160/100 mmHg。重新启动贝伐单抗如果患者的 CTC 3 级高血压在治疗 1 个月后仍未得到控制或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。

二、蛋白尿

蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状蛋白尿。贝伐单抗低剂量组（每次10 mg/kg）发生率为18%-63%，严重蛋白尿发生率（CTC 3-4级）

蛋白尿的发生机制与肾脏的蛋白质过滤功能有关。肾小球滤过膜是主要的滤过部位，由内脏上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。内脏上皮细胞也称为足细胞。胞体伸出伪足，覆盖肾小球基底膜。相邻的两个足突之间的间隙覆盖着一层裂孔膜，裂孔膜分布着许多小孔，只能让水和小分子物质自由渗透，而大分子物质（如血浆蛋白等）则不能自由通过。因此，裂隙膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的 VEGF 在维持裂隙膜的完整性方面发挥着重要作用。另一方面，贝伐单抗通过抑制足细胞中VEGF的表达，导致肾小球滤过膜的通透性增加，肾小球滤液中的蛋白质增加，从而引起多种肾小球和肾小管病变。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗诱导蛋白尿的另一个机制是由于高血压导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。可通过抑制足细胞中VEGF的表达而引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增加，肾小球滤液中的蛋白质增加。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗诱导蛋白尿的另一个机制是由于高血压导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。可通过抑制足细胞中VEGF的表达而引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增加，肾小球滤液中的蛋白质增加。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗诱导蛋白尿的另一个机制是由于高血压导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。导致肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球滤液中的蛋白质增加。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗诱导蛋白尿的另一个机制是由于高血压导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。导致肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球滤液中的蛋白质增加。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗诱导蛋白尿的另一个机制是由于高血压导致肾小球内压力增加和滤膜通透性增加。

虽然贝伐单抗引起的4级蛋白尿（即肾病综合征）发生率较低，但由于肾损害不可逆，需要密切临床监测和及时治疗。蛋白尿的危险因素主要包括使用贝伐单抗期间有高血压或相关高血压病史、有糖尿病史、肾细胞癌治疗史。

贝伐单抗治疗期间蛋白尿国外推荐治疗方法：（1)常规尿常规或24小时尿蛋白定量：如果贝伐单抗每2周给药一次，每月检测一次；如果每3周给药一次，每次给药前检测.（2)出现CTC 1级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗。（3)出现CTC 2-3级尿蛋白，需24小时尿蛋白定量检测。当24小时尿蛋白≤2 g，可继续贝伐单抗治疗；24小时尿蛋白>2 g，暂停贝伐单抗治疗；24小时尿蛋白>2 g 2 g 3个月以上，永久停用贝伐单抗。 4)如果发生 4 级蛋白尿（肾病综合征），请永久停用贝伐单抗。

三、血栓栓塞

血栓栓塞是癌症患者最常见的并发症之一，也是癌症患者死亡的主要原因之一。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项对来自 5 项贝伐单抗临床试验的 1745 名癌症患者的荟萃分析显示，贝伐单抗组动脉血栓事件的发生率为 3.8%，而对照组为 1.@。>7%；贝伐单抗组脑血管意外和心肌梗死的发生率分别为2.3%和1.4%，对照组分别为0.5%和0.7%。使用-生存曲线法估计，加入贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的风险（HR=2.0，P=O.031)。一项包括15项）。对 7956 例晚期恶性肿瘤患者的随机对照研究荟萃分析显示，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11.9%，严重栓塞（CTC 3 至 5 级）的发生率为 6%。.3%。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞风险显着增加（RR=1.@>33，P剂量组占位率为1.@>3l（P=0.007)，每周 5 mg/kg 剂量组的 RR 为 1.@>3l(P=0.04)。其中，静脉血栓形成结直肠癌发病率最高为19.1%（95%CI6.8-19.9)；而肾癌的静脉血栓形成率最低，为3 %( 95%CI1.@> 6～5.5)。血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗诱导的内皮细胞变化、细胞因子释放以及与其他细胞的相互作用有关。贝伐单抗引起内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞再生，从而破坏内皮细胞的完整性，血管内皮下促凝磷脂的暴露和各种细胞因子的积累可促进血栓形成；贝伐单抗导致 NO 水平降低，前列环素可促进血小板聚集；贝伐单抗通过调节促红细胞生成素的产生、增加红细胞比容和血液粘度来增加血栓形成的风险；贝伐单抗还可以促进肿瘤组织释放促凝物质，增加促炎细胞因子的释放，

认为与贝伐单抗治疗同时使用低剂量阿司匹林和全剂量华法林是安全的。但由于缺乏相关数据，临床使用抗凝药物时应密切监测患者。

国外贝伐单抗治疗期间血栓栓塞处理的建议：（1)如果在贝伐单抗治疗期间发生任何级别的动脉血栓栓塞，应永久停用贝伐单抗。（2)静脉血栓形成的处理应基于美国临床肿瘤学会（ASCO）2007年发布的静脉血栓预防和治疗指南。（3)接受贝伐单抗治疗的患者，除有出血或出血倾向的患者外，可在进行预防性抗凝治疗（低分子肝素钠或华法林）并维持INR值，密切监测患者的出血和凝血功能，并根据INR调整抗凝药物剂量，避免出血。

四、流血

贝伐单抗的出血反应可发生在治疗的任何阶段，主要是轻微的皮肤黏膜和肿瘤相关出血。轻度皮肤黏膜出血多为CTC 1级鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为20%～40%；而与肿瘤相关的出血较少见，主要发生在肺鳞状细胞癌和转移性淋巴瘤中。直肠癌，有时很严重，可能是致命的。在相关临床研究中，CTC 3-5级出血反应的总体发生率为0.4%～5.0%。在贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的II期临床研究中，严重出血反应发生率为9%（6/66)，其中治疗相关死亡4例。癌症是出血反应的主要原因。肺鳞状细胞癌易出现坏死和空洞，且肿瘤常毗邻大血管，在贝伐单抗治疗前或治疗期间可能存在相关出血风险。在一项 III 期非小细胞肺癌的临床研究中，排除了肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者，结果显示严重出血的发生率降低到 1.9%。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。并且肿瘤通常与大血管相邻，在贝伐单抗治疗之前或期间可能存在相关的出血风险。在一项 III 期非小细胞肺癌的临床研究中，排除了肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者，结果显示严重出血的发生率降低到 1.9%。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。并且肿瘤通常与大血管相邻，在贝伐单抗治疗之前或期间可能存在相关的出血风险。在一项 III 期非小细胞肺癌的临床研究中，排除了肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者，结果显示严重出血的发生率降低到 1.9%。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。在一项 III 期非小细胞肺癌的临床研究中，排除了肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者，结果显示严重出血的发生率降低到 1.9%。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。在一项 III 期非小细胞肺癌的临床研究中，排除了肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者，结果显示严重出血的发生率降低到 1.9%。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。转移性大肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血的发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。

贝伐单抗出血可能与：

（1)一般认为VEGF刺激内皮细胞增殖，导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，降低内皮细胞创伤后的更新能力，使血管形成更容易出血。

(2)VEGF可以增加纤溶酶原的表达和组织纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能导致凝血功能障碍。

（3)血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可直接导致血小板功能障碍，干扰止血。

（4)肿瘤相关出血通常与原发肿瘤的类型和浸润深度有关。

出血反应的危险因素还包括抗炎和/或抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统转移。一项回顾性研究结果显示，85 名伴有 CNS 转移的非小细胞肺癌患者在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗，且无 CNS 出血。另一项研究表明，使用阿司匹林和华法林等抗凝药物不会增加 3-4 级出血反应的发生。

国外推荐的贝伐单抗治疗期间出血反应的处理：

（1)贝伐单抗不应用于肺鳞状细胞癌或有出血史（一次超过半茶匙）的患者。

（2)对于有中枢神经系统转移的患者，贝伐单抗治疗前需要进行靶向预处理（手术或放疗）。

（3)出血体质或获得性凝血功能障碍的患者慎用贝伐单抗。

(4)贝伐单抗治疗期间应定期检测凝血功能。

五、胃肠穿孔

贝伐单抗治疗各种适应症肿瘤时，胃肠道穿孔发生率0.3%-2.4%，其中转移性结直肠癌患者胃肠道穿孔发生率高达2%。在严重胃肠道穿孔的患者中，约有1/3会导致致命的后果，占所有接受贝伐单抗治疗的患者的0.2%至1.@>0%。在中国进行的一项贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，1 例患者发生 3 级胃肠道穿孔，发生率为 0.7%。在一项对 17 项贝伐单抗临床试验（6 例结肠癌、4 例乳腺癌、2 例胰腺癌、2 例肾癌和 3 例非小细胞肺癌）的 META 分析中，共有 12 294 名患者，胃肠道穿孔的总发生率为 O . 9%, 贝伐单抗相关不良反应的相对风险比为2.14。胃肠穿孔在肾癌中发病率最高，在乳腺癌中发病率最低。胃肠穿孔可发生在胃、小肠或结肠的任何部位。一项关于结肠癌的回顾性研究结果表明，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠憩室、肠血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是抑制肿瘤血管生成，降低通透性和间质压力，增加化疗药物的疗效，从而促进肿瘤消退和坏死。如果在贝伐单抗治疗过程中肿瘤已侵入胃肠道浆膜层，后续贝伐单抗治疗可引起肿瘤坏死改变，可能导致胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过其对胃肠道血管的抑制作用导致缺血性胃肠道穿孔。实验结果表明，大鼠使用VEGF抑制剂可显着降低小肠绒毛的血管密度，导致肠壁发生微穿孔。此外，贝伐单抗还可以阻碍胃溃疡或肠憩室的恢复。贝伐单抗引起胃肠道穿孔的确切原因目前尚不清楚。结肠癌的单因素分析显示，未切除原发肿瘤、贝伐单抗治疗前1个月内进行结肠镜检查或既往有局部放疗史可能会增加胃肠道穿孔的风险。该研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。当贝伐单抗每周给药时2. 5 mg/kg 时的风险比为 1.61，而贝伐单抗每周 5 mg/kg 剂量时的风险比为 2.67。穿孔风险也与肿瘤分期有关。接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者胃肠道穿孔风险最高，风险比3.1；转移性结肠癌的风险比为 3.68。

贝伐单抗引起的胃肠道穿孔发生率虽低，但病死率高，应引起临床重视。首先要确认患者是否有胃肠道穿孔的高危人群，包括仔细询问患者有无溃疡、憩室、放疗史、近期肠镜检查史等。多次手术史；其次，确认患者目前的肿瘤状态，包括了解肿瘤侵入血管壁和腹部转移的程度；第三，在贝伐单抗使用过程中，应密切监测以及早发现穿孔相关的临床症状。因为穿孔大多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常在贝伐单抗使用的前 6 个月内。如果患者被诊断为胃肠道穿孔，应及时进行手术。大多数患者不需要手术治疗，不危及生命，但应注意及时进行胃肠减压、静脉营养支持、静脉滴注抗生素等治疗。

FDA在贝伐单抗相关胃肠道穿孔的管理中明确指出，一旦癌症患者发生胃肠道穿孔，贝伐单抗将永久停用。但是，引起胃肠道穿孔的原因很多，并不是所有的都与贝伐单抗有关。多项研究表明，单独化疗也有胃肠道穿孔反应。因此，对于部分患者而言，停用贝伐单抗意味着患者的生存获益降低。因此，如果贝伐单抗确实有生存获益，则可以在治疗其潜在的危险疾病（例如，溃疡愈合、孤立性肿瘤和单个憩室切除）后重新开始使用贝伐单抗。此外，研究还表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。因此，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，应考虑减少贝伐单抗的剂量。

六、伤口愈合综合症

伤口愈合是一个复杂的生物学过程，由内皮细胞、血小板、凝血机制和新生血管共同作用完成。VEGF是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，抗VEGF治疗会阻止新血管的形成，导致术后伤口愈合延迟和伤口愈合综合征的发生。与贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合延迟。转移性结直肠癌的临床试验表明，在开始贝伐单抗治疗前 28-60 天内接受大手术的患者术后出血或伤口愈合综合征的风险没有增加。然而，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗治疗，大手术后60天内出血或伤口愈合综合征的发生率显着增加，发生率为10%～20%。为防止伤口愈合综合征的发生，贝伐单抗不应在术后 28 天内开始使用。尽管尚未确定停止贝伐单抗治疗与手术之间的最佳时间，但根据贝伐单抗的半衰期（约 20 天）和各种临床研究的数据，建议 5 周后停用贝伐单抗 重新安排手术r 川。如果在使用贝伐单抗期间需要紧急手术，应详细评估手术对患者可能的益处和风险，并密切监测患者术后伤口的愈合情况。

七、可逆性后部白质脑病综合征

可逆性后部白质脑病综合征是由大脑后半球白质血管源性水肿引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作。诱发因素主要是急性血压升高（高血压脑病）、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗和化疗。脑部MRI是一种重要的诊断方法，其典型表现为顶枕部白质水肿、T1低密度灶、12个高密度灶，有时累及皮质灰质。病变多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗死灶。

贝伐单抗引起可逆性后部白质脑病综合征的发生率

由于可逆性后部白质脑病综合征的临床和影像学改变是完全可逆的，严重的后部白质脑病综合征可能并发脑出血或脑梗塞，早期诊断和治疗非常重要。一旦确诊，应立即停用贝伐单抗，并积极控制血压，多数患者可完全康复。

八、充血性心力衰竭

充血性心力衰竭是 CTC 2-4 级左心室收缩功能异常。贝伐单抗诱发的充血性心力衰竭的总体发生率为 1.7%，绝大多数患者无症状的左心室射血功能下降。一项针对转移性乳腺癌的III期临床研究结果显示，贝伐单抗联合化疗组3～4级充血性心力衰竭的发生率为0.8%，单纯化疗组为0.3%。在所有转移性结直肠癌的临床试验中，没有关于充血性心力衰竭的报告。据分析，充血性心力衰竭的高危因素包括心力衰竭病史、环脂类药物使用史和既往胸部放疗史。

九、其他不良反应

临床研究报道，贝伐单抗引起的皮疹发生率为34%～46%，表现为头部和背部的红色丘疹，主要是在贝伐单抗输液过程中，无需治疗，输液结束。可以自行消失。但在所有的III期临床研究中，都没有类似的报道。

贝伐单抗引起的过敏反应发生率为90分钟，二次输注时间>60分钟。如无过敏反应，可将后续输液时间缩短至30分钟。等认为贝伐单抗剂量为5 m∥kg时，输注时间大于10 min是安全可行的。如果在治疗过程中发生对输液的过敏反应，应立即停止输液。

对轻、中度输液反应，可采取适当的对症支持治疗；严重的反应可能会产生致命的后果，一旦发生，应立即使用肾上腺素、静脉注射皮质类固醇和抗组胺药。

贝伐单抗治疗也有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成（食管气管、气管胸、胆道、阴道和膀胱瘘）、颌骨坏死、鼻中隔穿孔和联合酪氨酸微血管溶血酸激酶抑制剂治疗期间可能发生的贫血; 其他罕见的非严重不良反应包括疲劳、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食。由于上述不良反应的发生率极低，因此没有特殊的治疗原则。

迄今为止，全球已有 800,000 名患者接受了贝伐单抗治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌的安全性已被多项大型临床研究证实。总体而言，贝伐单抗引起的相关严重不良反应发生率较低，但对于胃肠道穿孔、动脉血栓等可能致命的不良反应，只要选择合适的临床患者，预防不良反应，就可以有效避免和预防。减少其发生。高血压和蛋白尿等不良反应可能在预测贝伐单抗的疗效方面发挥作用。此外，由于疾病进展是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因，其影响远远超过药物的不良反应，贝伐单抗显着的抗肿瘤作用和降低疾病进展风险的益处应远远超过其不良反应。反应的风险。因此，在关注贝伐单抗的不良反应的同时，也要考虑到贝伐单抗给患者带来的益处。只有充分认识到该类药物的优缺点，制定临床治疗方案时，才不会受到影响。产生恐惧，可以冷静地做出决定。既要关注贝伐单抗的不良反应，也要考虑到贝伐单抗给患者带来的益处。只有充分认识到该类药物的优缺点，制定临床治疗方案时，才不会受到影响。产生恐惧，可以冷静地做出决定。既要关注贝伐单抗的不良反应，也要考虑到贝伐单抗给患者带来的益处。只有充分认识到该类药物的优缺点，制定临床治疗方案时，才不会受到影响。产生恐惧，可以冷静地做出决定。