肝动脉化疗治疗经动脉栓塞（TACE）证据不足以推荐

1、大肠癌转移的手术治疗

研究表明，在选定的患者中手术切除结直肠癌肝转移瘤可能是可以治愈的，5 年无病生存率高达 20%。结直肠癌也可发生肺转移。大多数推荐的肝转移治疗策略也适用于肺转移。联合肝肺切除术仅适用于高度选择的患者。也有资料显示，肝复发复发的转移性病灶可以切除，但5年生存率随每次手术而降低，且手术时存在肝外病变是独立的不良预后因素。

对于可同时切除的原发灶和转移灶，可以同时切除或分次切除。对于无法切除的转移灶且无急性梗阻的原发肿瘤，姑息性切除原发肿瘤是少见的适应症，化疗是首选治疗方法。

2、肝脏治疗

尽管手术切除是可切除转移性疾病的标准治疗方法，但某些患者也可以进行肝脏的局部非手术治疗。

(1）肝动脉灌注 (HAI)

手术切除肝转移瘤时，可放置肝动脉端口或泵，用于后续肝动脉化疗治疗肝转移瘤。HAI 治疗的副作用包括胆道毒性。委员会认为，HAI 疗法适用于特定患者，并且只应在手术和肿瘤学都经历过的环境中使用。

(2）动脉栓塞治疗

经动脉化疗栓塞术 (TACE) 涉及肝动脉插管以引起阻塞以促进局部化疗。现有证据不足以推荐 TACE 治疗结直肠肝转移，临床试验除外。

(3）辐射

放射治疗包括动脉内植入放射性种子栓塞，或共焦外束放射。前者仅用于高度筛选的患者，后者仅适用于肝、肺转移灶有限或有明显症状或临床试验的患者，不应照射手术部位，放疗技术应立体聚焦放疗、调强放疗和调强放疗。

(4）肿瘤消融

对于不能耐受切除手术的患者，可以考虑消融治疗。消融技术包括射频消融、微波消融和冷消融。委员会不建议在可切除患者中使用消融疗法替代手术。对于不能完全切除病灶的患者，不建议手术或消融或消融联合手术。

3、腹膜转移

约 17% 的患者有结直肠癌腹膜内转移，2% 仅有腹膜转移。这些患者的 PFS 和 OS 通常比没有腹膜内转移的患者短。治疗主要是姑息性的。该委员会警告说，接受贝伐单抗治疗的结直肠支架患者发生穿孔的风险增加。

研究表明，针对腹膜内转移瘤的细胞减灭术和围手术期腹腔内温热化疗具有较高的治疗相关并发症，死亡率为 8%，且长期生存率无改善。弥漫性腹部转移瘤的联合治疗仅适用于临床试验。但委员会也认识到需要更多的试验来证实这种治疗方法。

4、判断是否可以切除

被诊断患有潜在可切除结直肠癌的患者应接受多学科评估，包括评估可切除状态的外科会诊。确定患者可切除转移性疾病的标准是完全切除所有切缘阴性且肝功能良好的疾病。对于残余肝功能不足的患者，可在术前对受累肝脏进行门静脉栓塞，以增加肝脏的保存。需要指出的是，单纯的肿瘤大小并不是肿瘤切除的禁忌症。肝转移瘤切除的目的是为了治愈疾病，而解除阻滞手术没有任何好处。

5、转换为可切除

大多数被诊断为转移的患者患有无法切除的疾病；但是，如果有限的肝转移涉及关键结构，则可以在肿瘤缩小后进行手术切除。在此类患者中，应高度考虑化疗以减少转移并使其可切除；对于肝或肺多发转移的患者，单纯化疗无法实现R0切除，应视为不可切除、不能转化的病灶。

任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可以用于转化治疗，不是去除微转移，而是试图实现肿瘤消退。重要的是，含有伊立替康和奥沙利铂的方案与肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤有关。为减少肝毒性，建议尽快进行手术。对于初始不可切除疾病的化疗，委员会建议每两个月重新评估一次。

6、可切除疾病的新辅助和辅助治疗

委员会建议转移性疾病患者在围手术期约 6 个月内接受切除术，然后进行全身化疗以去除残留病灶。术前和术后化疗的选择取决于化疗史、反应和安全性，辅助和新辅助化疗的推荐方案是一致的。如果新辅助化疗后肿瘤继续生长，请改用另一种方案或观察。化疗的适当顺序尚不清楚。可切除的患者应进行肝切除术，然后进行术后辅助化疗或围手术期化疗。

术前化疗可能具有以下优势：早期治疗微转移疾病，确定化疗反应，避免早期疾病进展患者的局部治疗。缺点是如果治疗进展或完全缓解，可能会错过手术机会。因此，术前化疗患者需要经常评估，多学科专家与患者密切沟通，优化术前治疗策略，适时进行手术干预。术前化疗的另一个风险是肝毒性，因此新辅助化疗最好限制在 2-3 个月。

7、晚期或转移性疾病的化疗

治疗多发性转移性结直肠癌的药物可以联合或单独使用，包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、紫杉醇尼妥珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼。治疗选择基于治疗目的、先前治疗的类型和持续时间以及治疗药物的毒性。如果患者的身体状况可以耐受强化疗，推荐以下五种方案之一： 、 、 、 5-FU/LV 或 .

(1）治疗顺序和时间

在靶向治疗时代之前，研究表明，无论是先给予强化疗还是先给予弱化疗，临床结局均无显着差异。对于转移性疾病，上述方案是平等的，没有优先推荐，也没有优先推荐生物制剂的初始治疗。

(2）已弃用的解决方案

不推荐 IFL 方案，因为它的毒性和疗效降低；不推荐该方案或/贝伐单抗方案用于转移性结直肠癌的一线治疗；不推荐联合使用生物制剂，因为它不会改善结果但会增加毒性。

(3）卡培他滨毒性

委员会指出：肌酐清除率降低的患者可出现药物蓄积，应调整剂量；手足综合征的发生率高于5-FU/LV；北美患者出现副作用的几率可能较高，应密切监测，根据副作用调整剂量。最近的研究表明，手足综合征与 OS 改善有关。

(4）伊立替康的毒性

主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康被一种叫做胆红素的酶灭活，该酶参与胆红素的转化，其缺乏会导致间接胆红素升高。因此，在没有或间接胆红素升高的情况下，应谨慎使用伊立替康。

某些缺陷会导致伊立替康代谢失活减少、药物蓄积和毒性增加。因此，伊立替康的剂量应根据患者的表型确定，如下：表型*1/*1、*1/28、*28/*28 伊立替康的最大耐受剂量为，和分别。不建议对出现毒性的患者进行测试，因为无论结果如何，患者都需要减少剂量。

（5）5-FU/LV 或卡培他滨治疗

对于不能耐受强化化疗的患者，指南推荐使用 5-FU/LV 或卡培他滨治疗，联合或不联合贝伐单抗。如果这种低强度治疗未能改善患者的功能状态，应使用支持治疗；如果状态有所改善，应使用上述推荐的更强的治疗方案。

(6）

这种强化化疗仅用于可能转为切除术的高度选择的患者。

(7）贝伐单抗

是一种用于阻断肿瘤血管生成的人源化单克隆抗体。研究显示贝伐单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的益处，但没有数据明确贝伐单抗是否应该用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。委员会不推荐贝伐单抗用于切除术后 IV 期疾病的辅助治疗，除非新辅助治疗对贝伐单抗有反应。

有试验表明，腹部减瘤手术会增加胃肠道穿孔的风险，而未经治疗的腹内肿块则不会。FDA 同意在贝伐单抗标签上添加警告，即存在坏死性筋膜炎的风险，这有时可能是致命的，通常继发于使用贝伐单抗后伤口愈合、胃肠道穿孔或瘘管形成的并发症。

使用贝伐单抗可能会干扰伤口愈合。委员会建议在择期手术和最后一剂贝伐单抗之间至少间隔 6 周。临床前研究表明，停止抗 VEGF 治疗可能会加速复发，使复发的肿瘤更具侵袭性，并增加死亡率，但最近的研究结果显示没有反弹效应。

（8）西妥昔单抗和帕尼单抗

两者都是作用于 EGFR 以抑制其下游信号传导的单克隆抗体。治疗期间可能发生严重的输液反应，包括过敏；皮肤毒性可能与治疗反应和生存有关；两者都可能导致静脉血栓形成和其他严重的副作用。

（9）KRAS、NRAS、BRAF

委员会强烈建议转移性结直肠癌患者对原发性或转移性肿瘤进行 RAS 和 BRAF 检测。对 RAS 检测的建议并不意味着在一线治疗中优先考虑一种方案。早期建立 RAS 状态有利于确保治疗的连续性，如果存在突变，应考虑其他治疗。抗EGFR药物对I、II、III期患者无效，不推荐检测。

KRAS突变是结直肠癌的早期事件，原发灶和转移灶的突变状态之间存在很强的相关性。仅出于确定 RAS 状态的目的，不需要新的活检标本，除非既不存在原发性标本也不存在转移性标本。委员会建议KRAS、NRAS、BRAF检测只能在CLIA-88授权实验室进行，不推荐具体的检测方法。RAS 突变患者不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。

委员会推荐 BRAF 检测用于 IV 期疾病的诊断。委员会得出结论，没有证据支持基于 BRAF 突变状态使用抗 EGFR 治疗。研究表明，BRAF突变与特别高危的临床病理特征相关，与近端肿瘤、T4肿瘤和分化差有关。

(10）西妥昔单抗 +

基于/结果，委员会建议对晚期或转移性疾病进行西妥昔单抗+初始治疗。委员会警告说，西妥昔单抗在围手术期可能有害，当西妥昔单抗+西妥昔单抗用于可切除转移患者和潜在可转换切除患者时应谨慎。委员会得出结论，在化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗是转移性癌症、一线治疗和 RAS 野生型的等效选择。

(11）后进行性治疗

转移性疾病进展后的治疗取决于先前的治疗。委员会不建议单独或联合使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨蝶呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨。此外，研究表明，5-FU 治疗后病情进展的患者对单独使用卡培他滨没有客观反应。

进展为含 5-FU/LV 或卡培他滨的一线方案后推荐的治疗选择主要基于初始方案：

①对于接受或初始治疗，或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS野生型）的患者，贝伐单抗或阿柏西普也是推荐的选择。

② 接受该方案作为初始治疗，或联合贝伐单抗；西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康；单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐的选择。

③对于接受5-FU/LV或卡培他滨单药治疗的患者，二线治疗方案包括伊立替康、伊立替康、伊立替康或伊立替康联合奥沙利铂。以上所有方案均可与贝伐单抗或阿柏西普联合使用。

④ 对于接受初始治疗的患者，西妥昔单抗或帕尼单抗单用或联合伊立替康是野生型 RAS 患者的推荐选择。

(12）贝伐单抗在非一线条件下的应用

研究结果委员会在 2013 年指南中将贝伐单抗添加到二线治疗中，并且可以与任何方案（不包括其他生物制剂）联合使用。接受 FU/LV 或卡培他滨方案进展的患者是可以接受的。如果初始治疗中未使用贝伐单抗，可在进展后添加贝伐单抗。

(13）西妥昔单抗和帕尼单抗在非一线条件下的应用

委员会不建议在治疗失败后改用西妥昔单抗或帕尼单抗。

(14）阿柏西普

这种药物最常见的副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。委员会认为阿柏西普联合伊立替康或伊立替康适合二线治疗，并且该患者未在一线治疗中使用含伊立替康的方案。

(15）瑞戈非尼

委员会推荐瑞戈非尼用于化疗耐药转移性结直肠癌的三线及以上治疗。对于突变型RAS患者，瑞戈非尼作为三线治疗，野生型RAS患者接受瑞戈非尼作为三线或四线治疗。最常见的 3 级或更高级别的副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹和少数致命的肝毒性。

8、并发转移性疾病的治疗

应充分调查疑似结肠腺癌转移，包括 RAS，在野生型病例中应考虑 BRAF 检测。不推荐常规 PET/CT，对于一些可能治愈的患者来说，这是一种选择，以确定是否有其他转移；也不是用来评估化疗反应，因为化疗可能有暂时的阴性结果，也可能由于感染或手术炎症导致假阳性。

潜在的手术可治愈标准包括那些通过术前化疗转为可手术治愈疾病的患者。对于大多数肝外转移的患者，没有根治性切除的可能，而转化切除更适合局限于肝转移的患者。

（1）可切除的肝和肺同时转移

结直肠癌肝转移瘤可与原发肿瘤同时切除或分期切除。在分期切除中，通常是先切除原发肿瘤，但现在先切除肝转移瘤，再切除原发肿瘤，辅助化疗更为流行。接受。其他数据表明，肝脏和原发性肿瘤切除之间的化疗对一些患者有效。

对于可切除的并发肝和肺转移患者，委员会推荐以下选择：

①同时或分次结肠切除和肝肺切除后辅助化疗，或首选；

② 2-3个月的新辅助化疗（，化疗或联合贝伐单抗、联合帕尼单抗、联合西妥昔单抗），随后同时或分次切除结肠和肝、肺转移瘤；

③结肠切除术后辅助化疗（同上）及转移灶切除。新辅助化疗和辅助化疗总共不超过6个月。对于仅有肝转移的病例，HAI 治疗在有经验的中心也是可行的。

(2）不可切除的肝肺同时转移

对于可能发生转化的患者，应选择缓解率高的化疗方案。患者应每 2 个月进行一次评估。如果加用贝伐单抗治疗，最后一次治疗与手术之间的间隔应至少为 6 周，术后 6-8 周。重新开始贝伐单抗治疗。对于已转化为可切除疾病的患者，同时或部分切除是可行的。经验丰富的中心也提供 HAI 治疗。消融单独使用或与手术联合用于所有转移性疾病可以治疗的患者。

对治疗无反应的患者应继续接受化疗，化疗方案以转移性疾病的治疗方案为准；不推荐非治愈性减瘤手术或消融术；仅对无法切除的肝或肺转移瘤患者推荐化疗；无症状原发性肿瘤切除的风险远大于益处。姑息性切除仅适用于即将发生的梗阻或急性出血。切除原发性肿瘤并没有降低贝伐单抗穿孔的风险，因为结肠和原发性穿孔很少见。

(3）也有腹部转移

对于可能很快成为梗阻的腹内转移患者，应进行姑息性手术切除，包括结肠切除术、结肠改道切除术、搭桥术或支架置入术，然后进行化疗。非阻塞性患者的治疗是化疗。

9、非同时转移性疾病的治疗

转移性疾病的检查包括增强CT或MRI，也可考虑PET/CT快速鉴别有无其他肝外转移灶，判断RAS状态，考虑BRAF检测。非同时转移性疾病的治疗不同于并发转移性疾病。可切除患者的治疗包括切除术后6个月的围手术期化疗，方案根据既往化疗史选择。

FLOX、卡培他滨和 5-FU/LV 对于没有化疗史的患者也是可选的或作为首选方案。在某些情况下，不推荐围手术期化疗，特别是有奥沙利铂化疗史的患者可以选择切除后观察，新辅助治疗期间观察肿瘤生长情况也是一个合适的选择。无法切除的疾病需要化疗，只有肝转移的患者可以选择 HAI 治疗。接受姑息性化疗的患者应每 2-3 个月进行一次 CT 或 MRI 评估。