奥希替尼的“摇篮”肺癌的临床治疗过程及前景分析

奥希替尼的“摇篮”

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，我国肺癌的发病率和死亡率居首位。根据WHO/IARC数据，全球肺癌发病率约为23.1/10万，中国约为36.1/10万，全球肺癌死亡率约为19.7/100,000 ，中国约32.5/100,000。肺癌的发病率和死亡率正在迅速增加。据预测，到2035年，全球肺癌病例数将达到332万，死亡人数将达到295万。可见，肺癌死亡人数与病例数接近，迫切需要寻找新的安全、高效的肺癌治疗药物，以控制肺癌对人类健康的巨大威胁。

世界卫生组织根据肺癌生物学、治疗和预后将肺癌分为两大类：非小细胞肺癌（）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌占更多80%以上的肺癌病例。在精准医学时代的背景下，我们进入了分子分型时代。肺癌是治疗靶点研究最深入、靶向治疗最复杂的恶性肿瘤。希望。

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是患者中最常见的基因突变，主要是外显子 19 缺失（45% 的患者存在 LREA 序列的保守缺失）和外显子 21 突变（40%耐心）。两种突变导致酪氨酸激酶结构域的激活，两种突变的存在都预示着表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗的益处。因此，这些突变也被称为EGFR致敏突变。在 10% 的白种人和高达 50% 的亚洲患者中发现了这些 EGFR 致敏突变。FDA 批准 EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）作为具有 EGFR 敏感突变的转移性非鳞状细胞癌患者的一线治疗，

在临床治疗过程中，耐药性的出现是肿瘤科医生非常普遍但又非常棘手的问题，也是肿瘤患者最关心的问题之一。大多数具有致敏 EGFR 突变的患者在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗约 9 至 13 个月后对厄洛替尼（或吉非替尼）产生耐药性。研究表明，外显子数量的突变与对酪氨酸激酶抑制剂治疗的获得性耐药有关，大约三分之二的患者耐药是由突变引起的，而此前未接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者也可能发生突变。抑制剂治疗的患者。

那么，对于EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKI治疗后出现T790突变且耐药的患者如何治疗？

奥希替尼的“诞生”

通常，抗肿瘤药物开始临床试验并获得FDA批准平均需要10年左右的时间。为满足耐药患者的临床用药需求，?()于2015年11月13日获得FDA加速批准，用于治疗EGFR-TKI治疗期间或之后发生进展的突变阳性转移患者。从临床试验到上市批准，奥希替尼只用了两年半的时间，成为阿斯利康历史上最快的新药项目。

在中国，特瑞莎®（甲磺酸奥希替尼片）被CFDA列入优先审评名单，进入快速审批通道。治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌 () 的成年患者，治疗后疾病进展并通过检测证实患有突变阳性疾病。奥希替尼从受理到获批上市申请仅用了7个月，这甚至比阿斯利康自己的预期还要快。

奥希替尼也已在欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚、韩国等国家和地区获批上市，适应症与我国获批的相同。

奥希替尼的诞生是肺癌药物治疗史上的一个里程碑，为晚期患者带来了希望。

奥希替尼的作用机制

研究发现，第一代治疗过程中突变的出现，使酪氨酸激酶末端790位氨基酸由Thr变为Met，导致ATP结合区侧链的空间结构增加。阻断现象阻碍了 TKI 与 EGFR 的结合，导致耐药性。第三代奥希替尼针对突变位点设计，使其能够与EGFR敏感突变和突变位点结合，从而同时抑制EGFR和位点突变。