肝癌晚期靶向治疗的基本原理分子靶向药物的选择与选择

我国是肝癌高发区。由于肝癌起病隐匿，早期诊断困难，大多数患者在诊断时已达到晚期或已发生转移。晚期肝癌治疗难度大，死亡率高，中位生存期仅3-6个月。

01

在过去的 30 年中，人们尝试在人群筛查或病例检测和监测计划中及早发现肝癌，并在肿瘤较小且尚未出现症状时进行切除或消融，但这种做法并没有显着改善肝癌的预后。肝癌患者。存活率。

随着对肝节段解剖认识的加深和手术技能和围手术期护理水平的提高，肝癌手术的效果有了明显的提高。然而，肝切除患者的选择也是一项复杂的任务，需要综合考虑肿瘤侵袭、基础疾病、肝功能等诸多因素。肝细胞癌化疗药物也需要做好药物平衡。

事实上，肝癌对化疗并不敏感。大量临床实践证明，目前尚无对肝癌患者有生存获益的化疗方案，因为肝癌普遍对化疗耐药。虽然肝癌的治疗方法包括介入化疗栓塞、全身化疗、射频消融等，但对生存时间的改善有限，远期疗效较差。

02

近年来，随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发病机制的深入了解，靶向细胞受体、关键基因和调控分子的治疗开始进入临床，被称为“分子靶向治疗”。如今，分子靶向治疗由于其特异性、针对性和有效性，以及比细胞毒药物更好的患者耐受性和更低的毒性，在肿瘤治疗中取得了巨大的成功。靶向药物的选择自然要根据对应的靶点来判断，通常在服药前要做基因检测，对药物进行筛选。迄今为止，已有多种靶向药物应用于临床。

01、靶向治疗的基本原理

分子靶向治疗是指靶向肿瘤发生发展过程中的关键大分子，包括细胞信号通路和其他参与肿瘤发生发展的生物通路靶点，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号通路来控制其基因表达和生物学行为的改变，或通过抗性阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，起到抗肿瘤作用。

肿瘤细胞的分子发病机制是复杂的。慢性HBV/HCV感染或环境因素常在组织损伤后引发肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平发生突变。肝癌的形成、进展和转移与各种基因突变和细胞信号通路密切相关，包括生长因子异常激活、细胞分裂信号通路持续激活、抗凋亡信号通路（如P53和PTEN 基因）和新血管的异常增殖。肝癌复杂的分子发病机制提示存在多种潜在的治疗靶点，这些靶点是分子靶向治疗的理论基础。

02、靶向药物疗效及新进展

研究表明，索拉非尼可以提高晚期肝癌患者的生存率。索拉非尼（多吉美）是第一个用于治疗肝癌的靶向药物。索拉非尼是一种新型小分子多靶点生物靶向治疗药物。肿瘤的生存、生长和转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。除抑制肿瘤生长外，还可通过抑制与血管生成和肿瘤发展相关的几种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤作用。

肝细胞癌是最实体的血管肿瘤之一，血管内皮生长因子高表达，因此索拉非尼抑制血管生成的作用可能在肝细胞癌中更为显着。在案例研究中，137 名 HCC 患者接受了索拉非尼单药治疗，7 名部分缓解，5 名轻度缓解（MR），75 名病情稳定，31 名病情进展。中位无进展生存期为 123 天，总生存期为 280 天，中位疾病进展时间为 129 天。该试验还发现，那些在肿瘤细胞中具有高水平磷酸化细胞外信号调节激酶的人对索拉非尼治疗反应良好，这表明 PERK 可能是索拉非尼治疗疗效的生物标志物。索拉非尼作为肝癌一线靶向治疗的疗效得到广泛认可。然而，在10年的临床应用中，索拉非尼对HBV相关性肝癌并未取得预期的治疗效果。

乐伐替尼在晚期肝癌中的中位总生存期为 15 个月，而索拉非尼为 10 个月，在无进展和客观反应率方面具有显着优势。乐伐替尼也是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子。乐伐替尼治疗晚期或不可切除肝细胞癌患者的疗效和安全性明显优于索拉菲尼。更重要的是，乐伐替尼适用于乙肝病毒相关性肝癌患者，因此对我国临床实践具有更重要的指导意义。

03、 其他靶向药物

表皮生长因子受体抑制剂，厄洛替尼治疗晚期肝癌的II期研究；38 名不能手术的晚期 HCC 患者接受了口服厄洛替尼。结果：12例（32%）患者6个月时肿瘤无进展，疾病控制率为59%。研究结果初步表明，厄洛替尼对肝癌的生长有一定的控制作用。另一项研究口服厄洛替尼治疗40例新诊断肝癌患者，16周无进展生存率为43%。单用替尼或与其他药物联合治疗肝癌值得进一步研究。

其次，抗肿瘤血管生成剂的血管生成被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，而且是肿瘤细胞进入体循环和转移的途径。肝细胞癌是一种典型的心血管肿瘤。肝脏中丰富的血管和血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子诱导血管内皮细胞迁移、增殖和肿瘤血管生成提供了良好的基础。内部血管“肿瘤化”产生的新肿瘤血管数量比较多。因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。贝伐单抗（商品名），

02、 展望

肿瘤信号传导是一个复杂的、多因素的、多途径的和交叉对话的蛋白质网络系统，靶向单个靶点通常不足以抑制肿瘤进展。结合不同途径和机制的药物阻断信号转导，抑制肿瘤生长，将是未来重要的研究方向。未来应重点关注多种分子靶向药物的联合应用，或分子靶向药物与细胞毒新药的联合应用，进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程，探索晚期晚期的最佳治疗方案。肝癌。

此外，根据患者的个体差异和基因多态性的存在，有可能找到能够预测不同分子靶向药物疗效和毒性的分子生物学标志物，对特定和合适的肿瘤患者实施个体化治疗。获得最佳治疗效果的经济成本。综上所述，分子靶向治疗的新时代才刚刚开始，还有许多空白等待被打开或填补。