奥希替尼治疗继发性突变患者的中位无进展生存期(PFS)可达10.1个月

编者注

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可阻断包括 在内的多种突变，并具有良好的通过血脑屏障的能力。AURA-3研究发现，接受奥希替尼治疗的继发性突变患者的中位无进展生存期（PFS）可达10.1个月。然而，对于奥希替尼耐药患者，后续治疗选择有限。北京大学肿瘤医院赵军教授及其团队今年在（影响因子：4.188)）发表研究，旨在评估阿帕替尼联合奥希替尼的双重口服治疗方案对EGFR突变体的疗效对奥希替尼耐药，本站特邀赵军教授和博士。

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赵军教授专访视频

问：您能否分享您对EGFR TKI耐药机制和耐药患者治疗策略的看法？

赵军教授：EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者常见的突变类型。针对EGFR突变的治疗，TKI药物已经发展到第三代甚至第四代。在第一代或第二代EGFR-TKI耐药后，最常见的突变类型是EGFR突变。作为第三代EGFR-TKI抑制剂，奥希替尼对这种突变有很好的抑制作用。但经过 10 个月的缓解期后，一半的患者再次出现疾病进展。尽管第三代TKI药物已广泛应用于临床，但仍面临耐药问题。对于第三代TKI治疗后疾病进展的患者，疾病进展的模式不同，治疗策略也不同。对于孤独的、进展缓慢的患者，通常采用局部管理和继续 TKI 治疗。对于广泛且快速进展的患者，有必要探索耐药基因。如果没有发现耐药基因，可以使用传统的化疗方法。因此，对于第三代EGFR-TKI耐药的患者，还有很多未知的领域需要进一步探索。因此，我们进行了一项研究，用奥希替尼和阿帕替尼联合治疗奥希替尼耐药后进展的患者。目前，该研究已经发表，共有39名患者被纳入研究。客观缓解率（ORR）12.8%，疾病控制率（DCR）7<@k​​5@>5%，无进展生存期（PFS）4个月。36% 的患者服药时间超过 6 个月。从本研究中可以看出，部分奥希替尼耐药患者通过联合抗血管生成药物治疗，可以实现疾病的进一步控制甚至疾病缓解。阿帕替尼是一种小分子抑制剂，其前期研究表明，阿帕替尼联合免疫治疗也取得了较好的效果。在阿帕替尼单药治疗的一些小型研究中，也观察到其对肿瘤生长的抑制作用。因此，对于奥希替尼治疗耐药等疑难患者，该联合治疗的数据为临床治疗方案提供了补充。我们将更深入地研究哪种类型的患者将从这种双重口服方案中获益最多。无论是分子机制还是临床治疗，我们正在等待我们继续挖掘。同时，希望能够通过更好的筛查来识别适合第三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的患者，让更多的患者从中受益。

Q：请您分享一下您对驱动基因阳性患者A+T治疗模式的看法。

赵军教授：靶向药物治疗是驱动基因阳性患者的主要治疗方法。目前在EGFR突变阳性患者人群中进行了多项临床探索，主要集中在联合治疗领域，包括联合化疗和联合抗血管生成药物。目前，关于联合抗血管生成药物的研究较多，资料较为充分。其中，最早探索的是贝伐单抗联合治疗，“A+T”治疗模式也是从厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗开始的。我国也有不少学者对“A+T”模式进行过研究。结果表明，具有外显子 21 突变（EGFR）的患者可能受益更多。这类患者的PFS通常比EGFR外显子19缺失突变的患者更短，而抗血管生成药物联合EGFR-TKI的联合治疗模式可使这类患者的PFS延长近半年。所以，对于伴随基因且PFS相对较短的患者，我认为“A+T”治疗模式可能是一个不错的选择。同时，还需注意联合用药的毒性，如高血压、蛋白尿等。因此，在选择联合治疗方案时也需要充分考虑患者的合并症。对于大血管侵犯、活动性出血或无法控制的高血压患者，联合抗血管生成治疗的选择应慎重。目前，除了贝伐单抗外，正在研究阿帕替尼、安罗替尼等抗血管生成小分子药物联合EGFR-TKI治疗。但双TKI治疗可能会带来一些重叠的毒性，如皮疹、口腔溃疡、腹泻等，因此哪些患者更适合并需要联合治疗也值得进一步探索。

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杨雪医生采访视频

问：目前接受第三代EGFR-TKI靶向治疗后，尚无靶向标准治疗方案。鉴于奥希替尼耐药后联合抗血管生成治疗的重新挑战，请简要介绍本研究的研究设计、主要疗效数据和安全性结果？

杨雪医师：这是一项回顾性研究，主要包括EGFR基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，在奥希替尼耐药后接受奥希替尼联合阿帕替尼治疗的患者。共纳入来自全国四个中心（北京大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、北京胸科医院、北京大学第三医院）的39名患者。奥希替尼和阿帕替尼治疗后ORR达到12.8%，DCR高达79.5%，中位PFS为4个月。更可喜的是，三分之一的患者接受了6个月以上的联合治疗，本研究结果值得临床医生参考。在这项研究中，主要不良事件包括奥希替尼和阿帕替尼单药治疗的常见不良事件，其中高血压、腹泻和蛋白尿的不良事件发生率最高。多数为1-2级，临床可控。

问：这项研究对预测奥希替尼和阿帕替尼联合治疗疗效的生物标志物有什么临床意义？

杨雪博士：奥希替尼耐药后的耐药机制主要包括两个方面。一是继续依赖EGFR通路的耐药机制，二是不依赖EGFR通路的耐药机制。在这项研究中，我们对部分奥希替尼耐药患者进行了二次活检，包括组织检测和液体活检。在对这些耐药患者的检测中，我们发现奥希替尼的耐药机制包括C-MET扩增和突变，以及PTEN缺失和HER2扩增。对于EGFR和EGFR这两个通路，以往的基础研究认为这两个通路之间存在一定的重叠，因此同时抑制这两个通路可能会产生协同作用。这也是我们在奥希替尼耐药后选择在奥希替尼基础上联合阿帕替尼治疗的原因之一。本研究中，联合治疗对耐药后TP53突变的患者无效。之前的一些研究试图寻找抗血管疗法，但都没有取得积极的结果。本研究发现TP53可能是预示预后不良的一个因素，但由于病例数非常有限，未来还需要进一步的研究来验证。