菠萝当靶向药加入辅助治疗，早中期肺癌复发或死亡

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当靶向药物加入辅助治疗时

昨天，《新英格兰医学杂志》发表重磅论文，公布了万众瞩目的国际III期临床研究数据。结果显示，携带EGFR突变的早中期肺癌患者使用奥希替尼，疾病复发或死亡的风险降低了近80%！

这是第三代EGFR靶向药物辅助治疗的首次大规模研究，招募了来自五大洲284个中心的682名患者，实现了真正的国际化和更普遍的结果。

值得一提的是，中国研究人员在其中发挥了核心作用。来自全国30多家医院的研究人员和150多名患者共同参与。论文第一作者为著名肺癌专家吴一龙教授，著名院士何杰、陆璐。舜教授也是一位重要的作家。

对于中国肺癌患者来说，靶向药物奥希替尼（商品名：）早已家喻户晓。它是针对EGFR突变患者的第三代靶向药物，显着优于第一代药物，已获批用于治疗晚期非小细胞肺癌患者。经常有人问，如果是早中期患者被发现携带EGFR突变，这个靶向药能用吗？

这是一个很好的问题。

首先，对于早期和中期患者，最重要的治疗通常是手术。如果手术能达到完全切除，部分患者只有这样才能达到临床治愈，尤其是Ⅰ期患者。

但对于更多的患者（尤其是II期和III期）来说，即使手术看起来很成功，肉眼已经看不到肿瘤了，可能还是有个别残留的癌细胞隐藏在身体的某个角落，经过一段时间时间可能会导致复发。

该怎么办？

与辅助治疗。

一般来说，“辅助治疗”是指患者在手术后使用的后续治疗。化疗是目前早期和中期非小细胞肺癌患者最常见的辅助治疗方法。

术后化疗可以提高部分患者的生存率，但效果并不理想。一方面，生存率并没有太大的提高，一半以上的患者还是会复发。对于IIIA期患者，复发率高达70%。另一方面，化疗具有显着的副作用和较差的患者依从性。

由于奥希替尼对EGFR突变晚期患者的疗效远优于化疗，因此有人疑惑：奥希替尼是否应该作为EGFR突变早中期肺癌患者的辅助治疗？

有两种情况：

如果患者没有进行化疗（如大多数 IB 期患者），则单独使用奥希替尼。

如果患者要进行化疗（如大多数 II-IIIA 期患者），首先给予化疗，然后给予奥希替尼。

这是本研究的设计：全球 600 多名早期和中期非小细胞肺癌患者，在手术成功后（其中 60% 接受了后续化疗），一半服用奥希替尼，另一半服用安慰剂，以测试奥希替尼的作用。

效果如何？

三个字：不！经常！好的！

结果表明，无论是否接受化疗，在辅助方案中加入奥希替尼都会给患者带来显着的益处。接受靶向药物治疗的患者的无进展生存期显着延长。

两年时，奥希替尼组高达 89% 的患者存活且疾病没有进展，而对照组为 52%。

不同的患者受益不同

如果仔细划分患者，你会发现不同的患者从靶向药物中获益是不同的。

首先，疾病晚期，靶向药物对患者的潜在益处越大。

比较两年的无进展生存期：

在IB期患者中，奥希替尼组为88%，对照组为71%。

II期患者在奥希替尼组中占91%，在对照组中占56%。

在 IIIA 期患者中，奥希替尼组为 88%，对照组为 32%。

可以看到，随着病情越来越严重，对照组（手术+传统辅助治​​疗）的复发率越来越高，无进展生存的患者比例越来越低，从 71% 到 32%。然而，奥希替尼组没有变化。无论分期如何，两年无进展生存率均保持在 88% 至 91%。

也就是说，病情越严重，奥希替尼组与对照组的差距就越大。对于使用靶向药物的患者，IB期差异为17%，II期差异为35%，IIIA期差异为56%！

使用奥希替尼，IB 期患者的复发或死亡风险降低了 61%，IIIA 期患者降低了多达 88%！

这对于以往复发概率很高的II期和IIIA期非小细胞肺癌患者来说，无疑是一个巨大的利好消息。

其次，不同EGFR敏感突变亚型的患者获益不同。

EGFR敏感突变有两种类型：“外显子19缺失突变”和“外显子21突变”。

尽管两组患者都从奥希替尼中获益，但获益不同。具有外显子 19 缺失突变的患者疾病复发或死亡的风险降低了 88%，而具有外显子 21 突变的患者的风险降低了 69%。

在许多针对EGFR靶向药物的研究中，外显子19缺失突变的患者获益更多，这一次也不例外。

有效控制脑转移

这项研究结果的另一个亮点是对脑转移的控制。

EGFR突变的肺癌患者易发生脑转移，这与肿瘤的生物学特性有关。一旦发生脑转移，生活质量和生存时间就会受到很大影响。

因此，对于接受过手术的早中期患者来说，如何使用药物避免脑转移是一个重要的目标。

不幸的是，无论是化疗还是第一代EGFR靶向药物都不能有效控制脑转移。奥希替尼进入大脑的能力远优于第一代靶向药物，因此被寄予厚望。

结果没有让人失望！

对照组约 10% 的患者出现脑转移瘤，而接受奥希替尼治疗的患者仅有 1% 发生脑转移。奥希替尼将脑转移复发或死亡的风险降低了 80% 以上！

总体而言，高达 98% 的早期和中期肺癌患者在两年内没有出现脑部复发，这是令人鼓舞的。

对于辅助治疗药物，对安全性的要求也比较高，因为患者通常需要长期使用。对于 EGFR 靶向药物，大多数研究已经使用了至少两年。

奥希替尼也有副作用。最常见的副作用是腹泻、皮肤干燥等，但幸运的是，它们一般并不严重。

总体而言，作为辅助治疗药物，奥希替尼的安全性是可控的。最直接的证据是，本研究的患者使用靶向药物长达3年，很少有患者需要停药或减量；这直观地证明了它的安全性。

未来预期

这次的临床试验数据可以说是惊人的，尤其是对于脑转移瘤的控制。我相信它很快就会被批准，一些患者会尽快受益。

受影响最快的患者应该是那些不能耐受或不想化疗的患者。

目前推荐II-IIIA期患者术后辅助化疗，但也有部分人因身体状况或个人选择不做，只能等待。这项研究发现，未接受化疗的患者也可以从奥希替尼中显着受益，因此终于有了新的选择。

可以预见，这项研究对于基因检测公司来说也是一个好消息，因为它肯定会推动早中期非小细胞肺癌患者的基因检测。过去，基因检测一般只推荐给晚期疾病患者，因为靶向药物的好处是显而易见的。如果奥希替尼获批用于早期和中期肺癌患者，还必须在患者使用前进行基因检测。

目前最大的悬念是患者总生存率的比较。也就是说：奥希替尼能让患者活得更久吗？

对于EGFR敏感突变的晚期患者，过去的临床研究告诉我们答案是明确的“是”。早中期患者也是这样吗？

与任何抗癌药物一样，延长患者生存期是金标准。上一代EGFR靶向药物作为辅助治疗时，虽然无进展生存期延长，但总体生存期无显着差异。现在轮到奥希替尼了，答案将直接决定奥希替尼能否被广泛接受，成为这些患者辅助治疗的金标准疗法。

答案还不得而知。根据试验设计，估计需要3年以上才能获得这些数据。幸运的是，研究人员每年都会公布和更新总生存期的数据，让患者有更好的选择依据。

个人感觉比较乐观。一方面是因为无进展生存期提高了近80%，而且各地的转移都得到了很好的控制，尤其是脑转移。这些都有利于获得生存优势。另一方面，已经有一些趋势迹象。例如，到目前为止，共有 29 人在研究中死亡，其中对照组 20 人，奥希替尼 9 人。

当然，这只是我的猜测，我们只能拭目以待实际情况如何。

此外，还有很多科学问题需要后续研究来回答，例如：

奥希替尼用于辅助治疗，耐药机制是什么？

患者耐药后该换什么药？化疗？靶向药物？还是免疫接种？

如果患者接受放射治疗，奥希替尼会同样有效吗？

奥希替尼最好使用多长时间？两年？三年？还是尽可能长？

最后一个真正的问题是成本。

靶向药物或免疫药物进行辅助治疗的最大挑战之一是“经济毒性”。

按照目前的辅助治疗方案，患者需要使用奥希替尼长达3年。对于绝大多数家庭来说，长期使用的经济负担可能是个大问题。无论是新药捐赠模式，还是后续医保谈判的结果，都将对医患双方的药物选择产生决定性的影响。

从经济角度看，中国II-IIIA期患者也可以考虑使用第一代靶向药物吉非替尼进行术后辅助治疗。因为它便宜很多，而且在代号研究中，它也比化疗好，显着延长了患者的无进展生存期。

综上所述，这项奥希替尼的研究为部分早中期肺癌患者带来了新的希望，显着降低了复发和疾病进展的风险，在癌症转为慢性病的道路上又迈出了坚实的一步。

希望无论是科研还是药品成本，未来都会有更多的好消息，让更多的患者从中受益。

向生命致敬！

*本文旨在普及抗癌新药背后的科学，不是药物宣传材料，也不是治疗方案推荐。疾病治疗方案指导，请到正规医院治疗。

参考

1. 在 EGFR- 非细胞肺中。N Engl J Med 2018;378:158-168

2. 或 – 在 EGFR – Lung 中。N Engl J Med 2017；376:629-640