中国肝癌诊疗难题：确诊时肿瘤负荷大、患者经济条件差

听你的话胜过十年行医。精妙解说，醍醐灌顶，名医功夫茶，交给百万医生！会议最前沿，邀请了肝癌介入科和内科的五位专家一起喝茶。

9月19日至26日，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020年年会顺利召开。肝癌患者个体差异较大，多学科、多方法综合治疗十分重要。如何合理使用介入治疗和全身治疗来改善预后？如何选择靶向和免疫治疗的部署方案，优化全流程管理？

9月25日肝癌专场邀请到首都医科大学附属北京友谊医院金龙教授、四川省肿瘤医院徐国辉教授、上海交通大学医学院附属仁济医院翟波教授、王晓东教授北京大学肿瘤医院和四川省肿瘤医院。华西医院邱李教授参观医学界“名医功夫茶”专题现场，与医学界肿瘤频道主持人畅谈肝癌综合治疗相关话题，并提出100,000 名肿瘤医生。

我国肝癌诊治存在的问题：

确诊时患者肿瘤负担大、经济条件差

金龙教授：我国是肝癌大国。全球一半以上的肝癌患者位于中国。这也是国内不同领域的专家对肝癌的诊治格外重视的原因。与其他国家（如欧美、日本）相比，我国大部分肝癌患者在确诊时已处于晚期，肝癌直径约7cm。患者一般状态不佳，经济条件差，治疗难度很大。

近年来，随着国内经济的快速发展，医疗领域提高了以往患者就医的难度。许多肝癌治疗药物已纳入医保，如索拉非尼、瑞戈非尼，价格大幅上涨。衰退。此外，国内医疗技术的进步和创新治疗技术的开发和普及，使国内患者能够接受到更好的治疗药物和新技术。但以乙肝为主，国内患者继发性肝硬化、肝癌较多见。因此，我们需要根据我国国内患者的体质和特点进行更多的研究，这也是我们在国内需要努力的方向。未来。

介入治疗实施肝癌的全过程：

TACE、HAIC等药物联合索拉非尼可提高效益

徐国辉教授：无论是设备、技术、栓塞材料还是多种方法的结合，近年来介入治疗在肝癌领域取得了长足的进步，包括射频消融、微波消融、冷冻疗法、激光、不可逆电穿孔、立体支架植入、经静脉肝内门静脉支架分流术（TIPS）、钇90微球放射栓塞等局部治疗方法。更重要的是，介入治疗的观念发生了变化，逐渐走向联合治疗时代。例如，在许多临床研究中，肝动脉化疗栓塞（TACE）联合射频消融取得了比单一疗法更好的效果。在原发性肝癌诊治指南（2019））或巴塞罗那指南中，早期肝癌推荐射频消融，中期肝癌推荐TACE。延长患者的总生存期 (OS)。

翟波教授：

TACE在临床上的广泛应用主要基于以下特点：

①TACE通过栓塞为肿瘤供血的动脉，使肿瘤细胞“饿死”。

②TACE与其他全身治疗联合使用，可使治疗效果最大化，达到“1+1>2”的效果。仅用TACE治疗，只有约20%的患者肿瘤完全坏死，远未达到患者对治疗的高要求。随着消融、粒子等其他局部治疗的发展，TACE焕发了它的“第二青春”，目前临床使用主要是联合应用。

③根据国内外指南或专家共识，TACE治疗几乎贯穿肝癌治疗的全过程。在早期肝癌中，TACE 已被推荐作为一种治疗方法。在肝癌中晚期，TACE已成为肝癌治疗的主力军。

2007年索拉非尼上市后，瑞戈非尼、乐伐替尼等分子靶向药物相继投入肝癌治疗应用，导致局部治疗与全身治疗相结合，成为目前肝癌的主要靶点. 研究主流。我们知道，虽然TACE可以有效地使局部肿瘤坏死，但也可以损伤周围正常组织，甚至促进血管生成，而以索拉非尼为代表的血管抑制剂正好弥补了这一缺陷，所以理论上TACE与抗血管分子靶向药物的联合应用具有“1+1>2”的效果。在临床研究中，结果也表明，TACE联合靶向药物的疗效确实优于单独使用TACE或单独使用靶向药物。

近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗药物的兴起，进一步发展了TACE的联合治疗策略。未来，TACE与全身治疗相结合还有很多工作要做。我认为对于晚期肝癌患者，TACE不仅要结合全身治疗，还要结合消融治疗，这样治疗强度会更大。

王晓东教授：除了TACE，肝动脉灌注化疗（HAIC）也是一种重要的介入治疗。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，公布了索拉非尼联合改良HAIC治疗大门静脉癌栓（Vp3/4）肝癌）的前瞻性研究结果。这项研究的结果令我们非常满意。.

结果表明，索拉非尼+HAIC对这些患者的治疗在OS、无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）方面均优于索拉非尼单药组。联合治疗组的中位 OS 为 22.5 个月，中位 PFS 为 10.7 个月，ORR 估计为 50%。

我认为索拉非尼在联合用药中的作用很大，我们在联合用药组中使用了索拉非尼 6 个月，单药索拉非尼用药组（2 个月）使用了 3 次。索拉非尼的长期使用也是联合治疗获益的关键原因，提示对于肿瘤血栓患者，HAIC联合索拉非尼值得我们在未来广泛推广。

图1 HAIC联合索拉非尼治疗的OS结果

图2 HAIC联合索拉非尼治疗的PFS结果

我们知道，门静脉癌栓是晚期肝癌（BCLC C期）的重要特征，也是严重影响患者预后的不良因素。门静脉癌栓患者的自然生存期可能不到半年。生存期可能不到 3 个月，所以这个结果对于大门静脉癌栓患者来说是非常令人印象深刻的。

目前，门静脉癌栓的标准治疗主要是以靶向药物为代表的全身治疗，但对于这种大瘤栓，单靠靶向治疗的强度是不够的，生存获益也相对有限。目前，多项随机对照研究表明，局部治疗对晚期肝癌合并门静脉癌栓的治疗具有一定的局限性。然而，HAIC是一种特殊疗法，通过对肝动脉进行高浓度灌注，可以在肿瘤区域达到更高的药物浓度。高的。

2019年，史明教授牵头的一项III期研究纳入了来自中国5家医院的247名患有PVTT的HCC患者，他们随机接受索拉非尼联合HAIC（n=125）和单独索拉非尼）。药物治疗（n=122）。结果显示，与单独索拉非尼相比，索拉非尼+HAIC进一步延长了HCC合并PVTT患者的OS和PFS。

图3 石明教授领导的HAIC联合索拉非尼研究的PFS和OS结果

今年，朱旭教授团队发表了索拉非尼联合TACE-HAIC治疗晚期肝癌的结果。结果显示，ORR为42.4%，中位OS​​为21.8个月，提示该方案可能是治疗晚期肝癌的可行方案。

二线治疗策略：

从临床研究和真实世界数据中选择药物

邱立教授：近十几年来，一线治疗除了索拉非尼外，没有后续药物。近年来，我们在这方面取得了很大进展。

首先是研究结果非常令人兴奋。本研究表明，在索拉非尼耐药后，二线瑞戈非尼治疗可带来更长的生存时间，中位 OS 为 10.6 个月，与安慰剂相比，中位 OS 显着延长 2.8 个月和显着降低了 37% 的死亡风险。此外，瑞戈非尼治疗还带来了更好的生活质量。在国外，雷莫芦单抗治疗甲胎蛋白（AFP）≥/mL的晚期肝癌患者已被证明能提高疗效，卡博替尼也取得了OS的优势。

此外，纳武利尤单抗、派姆单抗等PD-1 mAb在二线治疗中数据良好，CTLA-4 mAb + PD-1 mAb等联合治疗方案也可作为治疗选择。未来。因此，与3年前相比，晚期肝癌的二线治疗增加了许多新的选择，这也给我们在药物选择上带来了新的挑战。

表 1 靶向药物在肝癌二线治疗中疗效的间接比较

那么，未来一线耐药后如何选择合适的序贯策略是我们应该考虑的问题。瑞戈非尼的功效也已在现实世界中得到证实。在今年的 ESMO 年会上，公布了韩国和中国大陆及台湾地区患者亚组研究的中期结果。研究表明，与 2020 年相比，瑞戈非尼治疗的中位 OS 为 16.3 个月。在第 14 届国际肝癌协会（ILCA）年会上公布的数据延长（13.2 个月） 3.7 个月的中位 PFS。从目前的证据来看，瑞戈非尼具有最充分的数据和最长的实际应用时间，是二线治疗的首选治疗建议。

做好全员管理：

综合考虑多因素选择一线和二线药物并优化序贯模型

徐国辉教授：自2007年索拉非尼推出以来，全身治疗的发展取得了长足的进步。尤其是2018年免疫检查点抑制剂（ICI）上市后，肝癌患者有了更多的治疗选择。作为临床医生，我们在为患者选择治疗方案时应遵循以下三个原则：

①遵循专家共识和指南：无论是国内《原发性肝癌诊治标准（2019）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊治指南》）还是国外国家综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南均推荐局部治疗联合全身治疗，从现有证据来看，TACE联合分子靶向药物取得了可观的效果，优于单独使用TACE。可显着延长PFS、OS、肝外转移时间和血管侵犯时间，提高患者获益。

②根据患者的实际情况：临床上应根据患者的经济承受能力、耐受性和对药物毒副作用的依从性来考虑选择治疗方案。

③ 药品是否纳入医保，是否可购：药品纳入医保后，可大大减轻患者的经济负担。比如索拉非尼和瑞戈非尼被纳入医保目录后，价格会明显下降，临床应用频率也会增加。. 二线治疗药物方面，我国已上市的药物主要是瑞戈非尼。此外，虽然免疫疗法也收到了指南或共识建议。

希望临床医生多多了解，在制定治疗方案时遵循指南或共识，参考真实世界的药物疗效，努力进行真实世界的研究和探索新的联合方案，以帮助肝癌患者。以获得更好的治疗选择。

王晓东教授：全身治疗有很多选择。我认为选择原则应根据肿瘤特征（大小、转移、血管因素）、肝功能血象、患者身体状况等因素。带来最大的生存益处以及药物的副作用是什么。我们不仅要考虑一线治疗药物的选择，还要考虑一线药物对后期治疗的影响。总之，要考虑多维度的全过程管理，让患者利益最大化。目前，靶向药物是一线和二线治疗的基石，而单独的免疫治疗疗效有限，主要与酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合使用。

靶向药物这么多，如何合理选择序贯模式？根据目前的临床试验和真实世界研究，索拉非尼继以瑞戈非尼是我们首选的序贯模型。此外，从目前这两种药物在中国的可及性和纳入医保的情况来看，无论是经济性还是疗效，都是中国患者可以选择的序贯模式。

未来方向：

做好预防工作；靶向联合免疫治疗前景值得期待

翟波教授：肿瘤的发生和发展，无非就是种子、土壤、水的关系。我认为我们的专家对“种子”的研究更多，对“土壤”的研究太少，对“水分”的研究不温不火。所谓“种子”，是指肿瘤本身——我们如何杀死肿瘤细胞？如何预防肿瘤复发和转移？目前几乎所有的治疗方式都是围绕肿瘤细胞进行研究的。其实我觉得“土”的变化也很重要。代表作是抗病毒治疗。未来，这方面还有很多工作要做，包括干细胞等新的治疗理念或技术来逆转肝硬化。第三，我们可以用TACE来防止肿瘤得到足够的“水”，

金龙教授：对于每一种疾病，我们都有几点需要注意。最重要的是预防。肝癌也是如此。没有基础肝病的人患肝癌的几率很小。因此，我们非常重视丙肝、乙肝、脂肪肝、药物性肝损害等一些基础疾病的治疗。目前肝癌的联合治疗策略越来越多，包括局部+局部治疗、局部+全身治疗等，但要注意治疗方法越多，对患者的伤害越大。此外，我们还需要注意成本问题。医生应充分利用现有的肝癌治疗方法，如干预、否则，拥有更昂贵的新程序将毫无意义。这将更加符合我国肝癌的国情，让更多经济能力有限的国内患者受益。

李秋教授：单独使用免疫疗法的有效率不超过20%，联合使用可以达到30%以上。因此，基于免疫治疗的联合策略（化疗、靶向、免疫、溶瘤病毒等）的研究十分火热。我比较看好靶向和免疫治疗的策略。两者作用机制不重叠，副作用也不同，部分TKI也进入了医保，所以两者的联合应用更符合全身治疗的联合应用。在临床研究中，试验表明，瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃肠道肿瘤取得了良好的效果，ORR达到30%-40%以上。就机制而言，除了抑制血管生成外，瑞戈非尼对免疫微环境也有调节作用。因此，瑞戈非尼联合免疫治疗具有良好的协同作用，在安全性方面，大部分患者也能耐受该方案。

专家介绍

金龙教授

徐国辉教授

翟波教授

王晓东教授

李秋教授