癌症治疗的里程碑事件，靶向药物杰出代表奥希替尼的耐药

靶向治疗的出现被认为是癌症治疗的里程碑，而靶向药物杰出代表奥希替尼的出现，让患者看到了抗癌胜利的曙光。奥希替尼是肺癌的一线和二线治疗药物，可显着延长生存期，术后辅助作用强，可降低80%的死亡风险，对脑转移有快速、持久的疗效. 即使奥希替尼疗效惊人，耐药性也难免存在。如何解决耐药性突变的难题，成为奥希替尼进一步发挥临床作用、延长患者生存期、提高患者生活质量的关键之一。

抗癌明星耐药：个别治疗

指南显示，一线或二线使用奥希替尼耐药后，应根据进展程度进行治疗。

耐药缓慢：继续服用奥希替尼，治疗一段时间后观察效果，​​一处或多处病灶进展缓慢，有一定的抑制肿瘤生长作用。可以继续服用奥希替尼观察效果。对于脑转移患者，可以考虑铂类化疗药物联合奥希替尼。局部耐药：与其他局部治疗相结合，在局部控制治疗过程中，出现新的局部单一病灶，或少数病灶进展迅速。例如，骨转移，或缓慢进展的脑转移。骨转移患者可以考虑放疗联合奥希替尼，脑转移可以联合伽玛刀和奥希替尼。完全耐药：明确耐药机制。在联合药物治疗过程中，出现全身多处快速进展、多处转移、全身病灶快速扩大等情况。最危险，最坏的预后。一般建议做基因检测，明确耐药原因，重新制定治疗方案，给予针对性治疗。

耐药机制一：EGFR通路产生获得性耐药

EGFR通路耐药是指表皮生长因子受体（EGFR）的外显子797位点发生突变（），使奥希替尼无法与EGFR结合，从而抑制靶向药物的活性。奥希替尼获得性耐药的主要原因约占耐药患者的30%，包括EGFR突变（最常见）、减少或消失、EGFR扩增。

单突变：吉非替尼、厄洛替尼、第四代奥希替尼一线治疗后耐药常为单突变。好结果。此外，中国药企在研的第一个第四代EGFR抑制剂：国外的BLU-945在临床前研究中表现良好。

有反式突变：

解决办法：上海胸科医院陆顺教授奥希替尼+吉非替尼/阿法替尼/厄洛替尼在JTO杂志发表文章显示，一名42岁女性肺腺癌患者多线耐药，经检测呈阳性，3奥希替尼治疗多年，出现耐药性和共反式突变；1代（吉非替尼、厄洛替尼）+3代（奥希替尼）交替联合使用，联合贝伐单抗；联合治疗后咳嗽、呼吸困难症状明显缓解，影像学评估部分缓解，发现肺泡间隔变薄，胸腔积液减少。国内一例布加替尼联合西妥昔单抗顺式突变1.病例报告：62岁女性肺腺癌患者，多药耐药后发生突变，接受奥希替尼治疗。8个月后再次发现耐药，发现+cis突变。使用布加替尼和西妥昔单抗后，患者控制稳定。2.联合西妥昔单抗有研究报道，西妥昔单抗联合用药不仅对/突变耐药的患者有效，对//三突变耐药的患者也有效。联合 PD-1 疗法可能是一种新的突变抗性抑制剂。与西妥昔单抗联用有研究报道，西妥昔单抗联用不仅对/突变耐药的患者有效，对//三突变耐药的患者也有效。联合 PD-1 疗法可能是一种新的突变抗性抑制剂。与西妥昔单抗联用有研究报道，西妥昔单抗联用不仅对/突变耐药的患者有效，对//三突变耐药的患者也有效。联合 PD-1 疗法可能是一种新的突变抗性抑制剂。

抵抗机制2：旁路激活导致获得性抵抗

旁路激活是指其他酪氨酸激酶受体基因的突变或扩增（例如，c-MET 突变或扩增是奥希替尼获得性耐药的最常见原因，发生率为 15% 至 20%；HER2/3 激活），通过EGFR下游的信号通路，导致对奥希替尼的获得性耐药。解决方案：可以使用由替代途径突变引起的下游途径的突变基因抑制剂治疗。MET扩增：多种MET抑制剂可中继治疗方案①：特布替尼、卡马替尼和特布替尼（日本获批上市）的总体缓解率达到42.4%，卡马替尼（在日本上市）的总体缓解率美国）达到 67.9%；两种药物的疾病控制率均超过90%，PFS（无进展生存期）分别达到 12.39 个月和 11.14 个月。方案②：奥希替尼联合萨沃替尼。在奥希替尼耐药后，对 MET 扩增的患者进行了检测。该患者在二线奥希替尼治疗后也出现脑转移。奥希替尼+沃利替尼（MET抑制剂）治疗，治疗反应率为30%，PFS5.4个月。在一项 Ib 期研究中，奥希替尼耐药后 MET 扩增呈阳性的患者转为奥希替尼 + 治疗。研究显示客观缓解率为25%，疾病控制率为69%，中位缓解持续时间为9.7个月。RET融合突变：新药控制率超过90%。一项使用 BLU-667 治疗 RET 融合晚期非小细胞肺癌的安全性研究结果显示，48 例多药耐药患者中，客观缓解率为 58%，疾病控制率为 58%。高达 96%。其中，既往对含铂化疗耐药的患者客观缓解率达到60%，疾病控制率达到100%。HER3突变：疾病控制率70%！来自日本的HER3抗体偶联药物U3-1402，86%的耐药患者接受奥希替尼治疗，疾病控制率达到惊人的70%！高达 96%。其中，既往对含铂化疗耐药的患者客观缓解率达到60%，疾病控制率达到100%。HER3突变：疾病控制率70%！来自日本的HER3抗体偶联药物U3-1402，86%的耐药患者接受奥希替尼治疗，疾病控制率达到惊人的70%！高达 96%。其中，既往对含铂化疗耐药的患者客观缓解率达到60%，疾病控制率达到100%。HER3突变：疾病控制率70%！来自日本的HER3抗体偶联药物U3-1402，86%的耐药患者接受奥希替尼治疗，疾病控制率达到惊人的70%！

抵抗机制3：组织学转化

对奥希替尼治疗耐药后，少数患者（4%～15%）可能发生组织学转化，从非小细胞肺癌向小细胞肺癌或肺鳞状细胞癌转变，EGFR突变依然存在。选择 EP 化疗（依托泊苷 + 顺铂）。中国肺癌患者对奥希替尼耐药并接受化疗的总生存期（OS）长于未接受化疗的患者。

抵抗机制四：原因不明

在对奥希替尼耐药的二线和一线患者中，分别有约 40% 和 50% 的患者没有明确的耐药机制，可以通过多种方式解决：阿法替尼联合西妥昔单抗 NCCN 指南建议阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。在一项Ib期临床研究中，使用阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药，发现阴性患者的PFS可提高4.6个月，有效率可达25%以上. Mok TS联合积极化疗的研究表明，在接受过治疗且耐药阳性（未检测到基因突变）的患者中，化疗也可以达到31%的临床缓解，并将患者的PFS延长4.4个月。抗血管生成抑制剂——安罗替尼 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会的一项临床研究表明，用安罗替尼治疗多药耐药后晚期EGFR患者可延长总生存期和PFS，均可延长3个月以上. 奥希替尼（80mg→）的剂量适用于无新靶点可靶向的情况。当患者能耐受时，可通过增加体内药物浓度来提高肿瘤杀伤能力。对软脑膜转移患者疗效好。发表在“of”上的一项研究包括 21 名患有 21/21 突变的软脑膜转移患者（所有这些患者都对二线和三线或多线治疗耐药，包括对 EGFR 靶向药物的耐药性）伴有软脑膜转移。用西替尼给药治疗。研究结果表明，软脑膜客观缓解率为33.33%，疾病控制率达到76.19%。图为增加奥希替尼剂量前后软脑膜的变化，增加剂量后皮损达到部分缓解。

联合免疫疗法：PD-1联合阿帕替尼/安罗替尼；PD-1联合化疗联合阿帕替尼由ASCO于2019年公布，主要用于无基因突变的患者，针对化疗多线耐药的患者。一名55岁女性肺腺癌患者接受国产PD1+阿帕替尼作为​​四线药物治疗，PR 3个月，PFS>5个月，治疗期间无明显不良反应。病人的体力和食欲都得到了明显的改善和提高。特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR耐药患者，客观缓解率为50%，疾病控制率为87.5%，中位缓解持续时间为7.0个月。

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