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虽然第一代靶向药物相比化疗后6个月的疾病无进展时间，在疗效和安全性方面给了我们很多惊喜，但为了进一步提高一线治疗的寿命，我们必须坚决打第一仗，科研与临床的探索可谓精益求精。

昨天的故事

自2003年吉非替尼（商品名：易瑞沙）在美国上市以来，一线治疗药物层出不穷。2017年之前，肺癌EGFR/ALK一线治疗大概是这样的：

今天的现实

2017年10月，奥希替尼（商品名：）被FDA授予EGFR一线治疗突破性疗法，并被美国NCCN指南推荐。从二线转入一线的奥希替尼势不可挡。.

2018年4月，美国FDA批准（）用于EGFR突变（包括外显子19缺失或外显子21突变）的转移性非小细胞肺癌（non-）患者的一线治疗。随着无进展生存期的巨大改善（如下图所示），奥希替尼从二线转移到一线。

对于钻石型ALK突变，2017年5月，FDA批准色瑞替尼用于非小儿ALK+患者的一线治疗，与化疗相比无进展生存期为16.6 VS 8.@ >1 个月，客观反应率为 73% vs 27%。

一代强于一代。2017年11月FDA批准艾乐替尼（商品名：）用于治疗一线非小细胞ALK+患者，与克唑替尼相比无进展生存期为25.7 VS 10.4 个月，客观反应率为 79% vs 72%。

所以今天，肺癌EGFR/ALK一线治疗丰富了很多：

对明天的期待

从明天起——6月1日，“春晚”2018 ASCO将在美国芝加哥举行。在本次会议的会前摘要中，我们看到了EGFR/ALK靶向药物一线治疗的研究现状和方向之一——联合药物。

EGFR突变

二甲双胍虽然是一种降糖药，但因其潜在的辅助抗癌作用，一直被大家津津乐道。

一项回顾性研究表明，二甲双胍可有效提高患者对小分子靶向药物（TKI）的敏感性，从而提高无进展生存期（PFS），并可能影响患者的总生存期（OS）。本研究比较了二甲双胍联合 EGFR-TKI 和单用 TKI 在 EGFR 突变肺腺癌患者中的临床结果。

这项 II 期临床试验 ( ) 共招募了 116 名 EGFR 突变肺腺癌患者，其中 49 名接受二甲双胍 + EGFR-TKI 治疗，67 名接受单独 EGFR-TKI 治疗。平均随访时间为 12.9(±10.9）个月。

联合组患者与单药组患者比较：

◆延长中位无进展生存期（PFS）（14.0 个月 vs 10.0 个月；p = 0.017）

◆类似疾病控制率（DCR）（97% vs 88.5%；p = 0.085）

◆ 提高客观反应率 (ORR) (67.4% vs 47.5%; p = 0.044）

提高中位总生存期 (OS)（27.2 个月 vs 19.0 个月，p = 0.015）

研究表明，标准EGFR-TKI治疗中加用二甲双胍可显着改善EGFR突变患者的PFS、ORR和OS，加用二甲双胍对EGFR+治疗是安全有效的。

虽然EGFR突变的一线治疗主要集中在吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，但研究人员始终未雨绸缪，寻找下一个策略，而EGFR靶向药物联合VEGF（血管生成）抑制剂是下一个策略之一。

一项 III 期临床试验招募了 226 名可评估患者，并将患者随机分配到厄洛替尼加贝伐单抗（BE 组，112 名患者）或单独厄洛替尼（E 组，112 名患者）。组，114）。

截至数据截止（2017 年 9 月），联合治疗组的中位生存期为 16.9 个月，厄洛替尼单药治疗组为 13.3 个月（HR 6.3 个月） . @0.605, 95% CI 0.417-0.877)，两组不良反应及毒性无明显差异。

在这项研究中，该组合实现了持久缓解。该药物组合也被认为是治疗具有 EGFR 突变的非小细胞肺癌的新标准。临床试验：。

一项 II 期研究 ( ) 发现吉非替尼 + 卡铂 + 培美曲塞 (GCP) 的组合显示出良好的疗效。因此，III期临床试验不断扩大，以探索GCP联合方案的优越性。

该试验包括 344 名患者，随机分配 1:1 接受吉非替尼单药治疗和 GCP 联合治疗。

截止数据截止时间（2017年9月），GCP组无进展生存期明显优于吉非替尼单药组，但继发无进展生存期无差异（PFS2））。

额外的总生存期分析显示（单药治疗组 101 人，GCP 组 83 人）：GCP 组的中位总生存期优于吉非替尼组（52.2 个月 vs 38.@ >8 个月，人力资源：0.695，p = 0.013)。

这是首个评估EGFR-TKI联合铂类双药化疗一线治疗晚期EGFR突变的III期临床试验。尽管 GCP 方案未能证明其在继发性无进展生存期（PFS2））方面的优越性，但它可能会延长患者的生存期。

表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的双重抑制正在成为一种治疗晚期非小细胞肺癌的新方法。一项I期临床试验表明，阿帕替尼+吉非替尼具有相对可控的耐受性和良好的抗肿瘤疗效，预计无进展生存期（PFS）可达14个月。

目前正在进行III期临床试验，以评估吉非替尼+阿帕替尼治疗IIIB-IV期EGFR突变患者的疗效和安全性。符合条件的患者将按 1:1 随机分配接受阿帕替尼加安慰剂或吉非替尼联合治疗。

根据以往的报道，厄洛替尼联合贝伐单抗与单独厄洛替尼相比的中位无进展生存期分别为16.0个月和9.7个月（HR0.54, , 15 (11）:1236-1244）。

在本次III期临床试验中，预计阿帕替尼联合吉非替尼的mPFS将超过15个月，安慰剂+吉非替尼组为10个月。为验证吉非替尼+阿帕替尼有5个月的PFS改善时间，本试验将招募310名患者，在中国30个地点进行招募。自 2017 年 8 月以来，共招募了 100 名患者。

在一项正在进行的 III 期临床试验中，与吉非替尼相比，达克替尼在 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌 () 患者中的一线治疗显着提高了无进展生存期和缓解率。持续时间（Wu et al, , 2017），但“金标准”——总体生存率是否有所提高？

参加试验的患者均为新诊断的 IIIB/IV 期或无 CNS 转移的复发患者，并以 1:1 的比例随机分配至达克替尼或吉非替尼组。

截至 2017 年 2 月 17 日，达克替尼组（n=227） 和吉非替尼组 117 (52%) (n=225）)。

与吉非替尼相比，达克替尼具有更好的总生存期：

达克替尼的中位 OS (95% CI) 为 34.1 个月，吉非替尼为 26.8 个月；

◆达克替尼组30个月生存率为56.2%，吉非替尼组为46.3%。

研究结果表明，达克替尼显示出比标准酪氨酸激酶抑制剂更长的总生存期 (OS)，也许达克替尼应该成为这些患者的标准治疗方法之一。

ALK突变

根据 ALEX 试验的数据，艾乐替尼被批准用于晚期 ALK+ 的一线治疗。但该试验仅表明，与克唑替尼相比，艾乐替尼一线治疗可提高无进展生存期（PFS）。

但对于ALK+的患者，如果使用克唑替尼耐药，标准的治疗是继续使用二代ALK抑制剂，如艾乐替尼。因此，就艾乐替尼是否适合一线治疗而言，更合适的对照组是艾乐替尼后克唑替尼，而不是克唑替尼对艾乐替尼。因此，我们评估了依次接受艾乐替尼和克唑替尼治疗的患者的结局。

◆艾乐替尼和克唑替尼序贯治疗患者的联合mPFS为22.9个月（95% CI，17.1-30.5）。

◆克唑替尼+艾乐替尼序贯治疗患者的综合mPFS为17.1个月（95% CI，13.3-23.6）。

在 进展后接受肿瘤活检的 29 名患者中，20 名患者 (69%) 出现 ALK 耐药突变。

尽管使用克唑替尼和艾乐替尼进行序贯治疗可能会带来显着的益处，但该试验表明，一线艾乐替尼可能会使患者受益更多。

既往研究表明，在 EML4-ALK 融合基因阳性的非小细胞肺癌（）患者中使用克唑替尼可使患者的中位无进展生存期延长至约 7.7-11. 1 个月。但是，我们能否通过联合治疗延长无进展生存期和总生存期并将毒性控制在可接受的范围内？

为此，我们探讨了克唑替尼和贝伐单抗联合治疗此类患者的疗效和安全性。2016年6月至2018年1月共纳入16例IIIB/IV期患者，均为EML4-ALK融合基因阳性。

结果显示，患者的中位无进展生存期为 13.0 个月（95% CI 9.8-16.2），最常见的 3 级或更严重的不良事件是肝损伤（2 名患者 [12.5%]），其中 1 人因此退出试验。

对于EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌（）患者，克唑替尼和贝伐单抗联合治疗可能是新的一线治疗方案，有待进一步研究。

综上所述，联合用药和新药是未来肺癌一线治疗的重要方向。

一线治疗是我们抗击癌症的第一站。这对患者士气和随后的康复至关重要。因此，更好、更持久的一线治疗和源源不断的二线治疗是我们减缓癌症的能力的关键。钥匙！