这篇综述：抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂联合治疗

先前的研究表明，抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂对晚期胃癌 (GC) 和胃食管结合部腺癌 (GEJC) 患者有效。 是一种抗抗体，在 GC 中显示出疗效，但益处有限，部分原因是 MET 介导的耐药性。其他靶向 VEGF 的 TKI，如瑞戈非尼和卡博替尼，具有广泛的多激酶抑制谱，并且在早期试验中也显示出中等的单药活性。

对于免疫检查点抑制剂，派姆单抗（抗 PD-1） 单药作为 PD-L1 表达的 GC 和 GEJC 人群的三线治疗具有生存益处，并已获得 FDA 批准用于该适应症）临床前数据已证明抗血管生成剂的广泛肿瘤微环境免疫调节作用，这支持了 VEGF 和免疫检查点双重阻断的临床研究的基本原理。

此外，FDA已批准抗VEGF/和抗PD-1/PD-L1药物联合治疗肝细胞癌和肾细胞癌。在几项 I/II 期临床试验中，抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂的双重阻断联合治疗已在难治性 GC/GEJC 患者中显示出潜在的临床活性。本综述总结了这些新型联合疗法的当前进展并描述了它们的基本原理。

综述主要内容介绍

1/ 胃食管癌治疗和IO联合治疗的背景概述

2/胃食管癌抗血管生成和IO单药治疗的临床进展

3/ 血管生成原理与肿瘤免疫微环境

4/ 胃食管癌抗血管生成与IO联合治疗进展

5/ 挑战与未来方向

六，结论

胃食管癌治疗和 IO 联合治疗的背景概述

尽管免疫检查点抑制剂 (IOs) 已在多种肿瘤类型中显示出持久的反应和延长的生存期，但受益于 IOs 的转移性癌症患者的比例仍然有限，包括胃癌和胃食管癌 (GC/GEJC)。值得注意的是，鉴于 GC 和 GEJC 之间相似的潜在发病机制和基因组改变，它们已被视为临床实体并进行管理，因此将在此处作为癌症类型进行讨论。

在局部晚期转移性 GC/GEJC 中，虽然单药 IO 治疗已显示出益处，但对其余大多数患者的益处有限。研究人员一直在努力开发新的策略，以将临床益处扩展到无反应者，其中一项策略是将 IO 与其他全身治疗方式相结合。

对 IO 治疗的原发性耐药部分是由于肿瘤微环境 (TME) 的免疫抑制特性。免疫抑制性 TME 的特点是免疫抑制性细胞浸润增加，包括调节性 T 细胞 ()、髓源性抑制细胞 ()、肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)，尤其是促肿瘤 M2 表型。这些特征通过多种机制（例如免疫抑制细胞因子和趋化因子的产生以及异常代谢途径）降低免疫效应细胞（例如细胞毒性和辅助 T 细胞）的活性。尽管导致免疫抑制性 TME 的生物学机制是多方面的和复杂的，但最了解和最重要的机制之一是新生血管形成的作用。

具有最佳免疫抑制作用的肿瘤血管生成介质是血管内皮生长因子（VEGF）。它是一种由局部组织缺氧和酸中毒诱导的细胞因子，可促进有缺陷和渗漏的肿瘤血管的生长。除了通过其对脉管系统的作用阻碍免疫效应细胞的肿瘤浸润而产生免疫抑制的间接作用外，VEGF还具有直接的局部和全身免疫抑制作用。例如，VEGF 与 Treg、MDSC 和 M2 巨噬细胞增加的肿瘤浸润有关，而抗 VEGF 治疗导致这些免疫抑制机制的逆转。因此，抗 VEGF 治疗与 TME 的“正常化”相关，并有可能逆转对 IO 的治疗抗性，使其成为有前景的联合治疗伙伴。

结合 VEGF 和 PD-1/PD-L1 轴阻滞剂已在多种肿瘤中显示出优势，并且正在成为一种有前途的联合策略。一个众所周知且成功的例子是贝伐单抗（抗 VEGF-A）和阿特珠单抗（抗 PD-L1） 比索拉非尼具有更好的总生存期（OS）的试验，索拉非尼是治疗的标准此外，多臂-312试验的I/II期试验初步结果表明，卡博替尼是一种具有VEGF抑制活性的多受体酪氨酸激酶（ TKI) 抑制剂，与 联合治疗转移性 HCC、小细胞肺癌、肾细胞癌 (RCC) 和前列腺癌具有非凡的潜力。我们总结我们提供了支持抗 VEGF 和抗 PD-1/PD-L1 在转移性 GC/GEJC 中协同作用的临床前证据，并回顾了评估该方案的正在进行的临床试验的结果，以证明这种新兴联合疗法的前景。提升转移性 GC/GEJC 的治疗方式。

胃食管癌抗血管生成和IO单药治疗的临床进展

▶ 胃食管抗血管治疗现状

与单独化疗相比，贝伐单抗在转移性化疗患者的转移性化疗一线治疗中进行了测试。这种组合显示缓解率（46% 对 37%）和 PFS（6.7 对 5.3 个月）有所改善。不幸的是，OS 获益没有统计学意义（12.1 对 10.1 个月）。雷莫芦单抗单药治疗与最佳支持治疗（5.2 vs 3.8 个月）或与紫杉醇和单独紫杉醇联合治疗（9.6 vs 9.6 vs 3.@ >8 个月）@7.4 个月）具有生存益处。

此外，在一项 II 期随机安慰剂对照试验（分别为 2.6 个月和 0.9 个月）中，瑞戈非尼的中位 PFS 显示出显着改善。卡博替尼在一项随机 2 期试验（526 名患者，9 种肿瘤类型，包括 21 名 GC）中证明了疗效和安全性。GC组第12周的主要终点ORR为10%，疾病控制率为33%。

▶ 胃食管 IO 治疗现状

IB-028期临床试验首次调查抗PD-1抗体派姆单抗在接受二线或更高水平的PD-L1表达的不可切除食管癌患者中的安全性和治疗反应（ORR 30%）治疗。，中位反应持续时间 (mDOR) 15 个月）。该研究之后是一项 C 期试验，证明了派姆单抗在 PD-L1+ 人群中的疗效（ORR 15.5%，mDOR 16.3 个月）。

I/II-032 期试验表明 单独或与 联合对一线及以上治疗进展的 GEJC 患者的潜在疗效（在晚期 GC/in、N 和 N+I ORR 为 12%、24 %；12 个月 OS 分别为 39%、35%）。此外，在 -2 试验中，在未选择生物标志物且无复发或难治性不可切除 GC 的患者中，纳武单抗的中位 OS 更高（5.3 vs. 5.3 vs. 5.3 vs. @4.1 个月，P

另一方面，抗 PD-1 药物也显示出令人失望的结果，必须采用新的策略来克服对治疗的原发性或继发性耐药性。例如，III-062 期试验未能证明派姆单抗优于一线化疗，即使在 PD-L1 >10% 的亚组中也是如此。此外，II-180 期试验显示，派姆单抗在 GEJ 癌的三线治疗中的反应率令人失望（ORR 5.2%）。

同样，III-181 期试验未能显示派姆单抗在晚期或晚期食管癌一线治疗中优于化疗的 OS 益处。最后，III-061 期试验未能显示 在未经选择的 GC/GEJC 人群二线治疗中优于化疗的 OS 益处。

虽然单用抗PD-1疗法在一线治疗效果不佳，但抗PD-1疗法联合化疗在部分人群中取得了较好的效果。也就是说，III-590 期试验（ + 化疗 vs 化疗）显示更高的中位 OS（中位 OS 12.4 vs 9.8 个月；HR , 0.73, 95% CI、0.62-0.86） 和 PFS（中位数 6.3 与 5.8 个月；HR 0.65；95% CI )，其中包括 73% 的食管鳞状细胞癌和 27% 的食管腺癌。

值得注意的是，在 CPS ≥10 的亚组中，OS 获益（中位数 13.5 vs 9.4 个月；HR 0.62；95% CI，0.49–< @0.78） 和 PFS 获益（中位数 <@7.5 vs 5.5 个月；HR 0.51;95 %CI, 0.41-< @0.65） 更大。类似地，在 III-649 期试验中，将纳武利尤单抗 + 化疗与单独化疗进行了比较值得注意的是，该患者群体仅由 GC/GEJC 患者和一个亚组患者组成PD-L1 CPS >5% 富集，占总研究人群的 >50%。 联合化疗在总人群中显示出优越的中位 OS (HR 0.80, 99.3% CI , 0.68-0.94） 合起来，这些研究表明，适当的联合治疗与 IO 治疗可以克服选定人群的治疗耐药性。

血管生成原理与肿瘤免疫微环境

有大量证据表明，血管生成途径可以通过多种方式促成免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)，包括直接抑制抗原呈递细胞和免疫效应细胞，或通过增强 Treg、MDSC 和 TAM 等免疫抑制细胞。.

涉及其同源受体 3 的 VEGF 驱动的血管生成是与 TME 的多种免疫抑制作用相关的最重要的血管生成因子。例如，VEGF 与 DCs 上的受体结合可抑制其成熟和抗原呈递，并诱导细胞表面上的 PD-L1 表达。此外，增加的 VEGF 水平导致抑制细胞毒性 T 细胞运输、增殖和效应功能。此外，VEGF 促进 TME 中 Treg 和 MDSC 和 TAM 的扩增。这种除 VEGF 之外的血管生成途径也有助于 TME 中的免疫抑制。例如，Ang-2 是 Ang1/Tie2 受体的细胞因子配体，可调节 VEGF 介导的血管生成。

反过来，已经发现使用包括多靶点 VEGF TKI 在内的各种方法靶向免疫允许性 TME 通过使血管正常化和减少 MDSC(+, Gr+) 来促进免疫允许性 TME。此外，已描述 VEGF TKI 在体外和小鼠模型中对几种癌症具有免疫调节作用。例如，卡博替尼似乎通过 HGF/c-Met 途径驱动其对 的影响，其中这种受体信号级联调节多种免疫细胞功能。在鼠 CNS 自身免疫模型中，HGF 显示通过阻碍 DC 功能来诱导 Treg (CD4 + CD25 + )。HGF 培养的单核细胞分化成单核细胞并产生可溶性因子，例如 IL-10），已知这些因子可促进肿瘤发展的理想免疫抑制条件。

主要在 GC/GEJC 以外的体内和体外肿瘤模型中研究了卡博替尼的免疫调节作用。例如，在小鼠结直肠癌肿瘤细胞中，卡博替尼导致主要组织相容性复合物 (MHC) 1 类和细胞表面分子 FAS 的表达增加，并促进细胞间粘附分子 1 和钙网蛋白的表达，共同增强免疫细胞识别和增强对 T 细胞介导的裂解的敏感性。

此外，卡博替尼治疗增强了外周 CD8+ T 细胞并减少了脾脏中的 Treg 和 MDSC。在小鼠肿瘤模型中，观察到 CD8+ T 细胞和 Treg 的显着肿瘤浸润以及 MDSC 和 TAM 的肿瘤浸润减少。这些结果表明卡博替尼减轻了小鼠肿瘤的免疫抑制环境。在转移性去势抵抗性前列腺癌的嵌合鼠模型中，卡博替尼作为单一药物给药时对肿瘤体积几乎没有影响，但当与抗 CTLA-4 或抗 PD-1 联合使用时，通过中和介导的强大协同反应观察到 (+, Gr1+)。

还发现 PI3K 信号传导被卡博替尼阻断，从而损害前列腺癌细胞的细胞因子释放。这些反过来又提高了负责肿瘤抑制活性的 MDSC 基因的表达。GR1+ 的负调控与前列腺肿瘤中 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润增加有关，表明 Gr1+ 对 CD8+ T 细胞群具有拮抗活性。

除卡博替尼外，其他 VEGF TKI 在体外和体内研究中均显示出免疫调节作用，进一步支持了 VEGF TKI 在联合 IO 治疗中的潜在作用。例如，在多种肿瘤模型中，乐伐替尼与 TAM 减少和产生干扰素 γ 的 CD8+ T 细胞以及记忆 T 细胞的肿瘤浸润增加有关。此外，在结直肠癌模型中，瑞戈非尼还与 TAM 浸润减少和 M1 巨噬细胞增加有关。

胃食管癌抗血管生成和 IO 联合治疗进展

▶ 抗PD-1/PD-L1和单克隆抗体的组合

最近的数据表明，在 GC/GEJC 患者中，使用雷莫芦单抗 + 纳武单抗、雷莫芦单抗 + 派姆单抗和雷莫芦单抗 + 度伐单抗的抗生素具有令人鼓舞的活性。

在一项 I/II 期研究中，雷莫芦单抗和纳武单抗在晚期胃癌患者的二线治疗中进行了评估。主要终点是剂量限制毒性（DLT）和 6 个月 PFS。对于使用 CPS 评分评估 PD-L1 表达的患者，44% 的患者被确定为 PD-L1+，截止值为 1 或更高。第一阶段评估了 6 名患者，第二阶段评估了另外 40 名患者。ORR为26.7%，疾病控制率（DCR）为62.2%。在 I 期未观察到剂量限制性毒性。6 个月 PFS 为 3<@7.4%（90% 保密区间：25.7-49.2%），满足第二阶段的主要终点。

最近，在包括先前治疗的 GC/GEJC (n = 41）) 在内的 3 种肿瘤类型中，雷莫芦单抗对比雷莫芦单抗的多队列 Ib 试验中，研究了派姆单抗的类似组合。主要终点是 DLT 和不良事件发生率。评估肿瘤的 PD-L1 TPS、MMR/MSI 和 HER2 状态。组合显示出可控的安全性，ORR 为 7%，DCR 为 44%。此外， + 的组合在单臂 Ia 期试验中进行了评估，该试验包括三种癌症类型，包括 GC/GEJC（n = 2 9）。该方案显示出有希望的肿瘤反应（ORR 21%）和生存（OS 2.6 个月；PFS 12.4 个月）。

▶ 抗 PD-1/PD-L1 与多种 TKI 的组合

加检查点抑制剂的组合已在单臂研究中进行了探索，并已在包括 GC/GEJC 在内的各种肿瘤类型中显示出潜在的疗效。

一个相关的例子是瑞格非尼加纳武单抗治疗难治性胃癌的 ORR 为 44%，而在之前的试验中单独使用瑞格非尼的 ORR 为 3%。此外，中位 PFS 和 OS 分别为 5.6 个月和 12.3 个月。总体人群中与治疗相关的 3 级或更高级别不良事件的发生率为 40%。

最近 + 用于化疗难治和化疗初治的胃和胃食管腺癌患者（14 例化疗初治和 15 例化疗难治），主要终点 ORR 为 69%，DCR 为 100%。中位 PFS 为 6.9 个月。在这项研究中，评估了肿瘤标本的 MMR/MSI、HER2、EBV、PD-L1 CPS 和 TMB 状态。联合方案显示出良好的安全性，48% 的患者没有 4 级或 5 级治疗相关的不良事件和 3 级事件。与治疗相关的最常见的 3 级不良事件是高血压、蛋白尿和血小板减少症。

阿帕替尼（一种抑制剂）与 SHR-1210（一种抗 PD-1 抗体）的组合也已在晚期胃癌和肝细胞癌患者的 I/I 期多队列试验中进行了评估。试验的主要终点是 6 个月和 12 个月的总生存期。中期结果显示，在接受推荐的 II 期剂量 60% (20/ 33），总体中度毒性。在 GC/GEJC 人群中显示的客观反应为 16%（4/25），在 DCR 中为 78%）。

卡博替尼加 在 I/II 试验中在晚期、先前治疗过的胃和食管腺癌患者中进行了测试。该研究的主要结果是最大耐受剂量，其定义为研究的最高剂量，最高观察剂量是 DLT 和 ORR 小于 33%。该研究正在进行中，但第一阶段的结果令人鼓舞。当卡博替尼剂量从 20 mg 增加到 60 mg 时，没有剂量限制性毒性。用该组合物治疗的 20 名患者中的 5 名 (25%) 具有部分反应 (PR)，而 20 名患者中的 17 名 (85%) 具有 DCR (部分反应+疾病稳定)。疾病进展 (PD) 的中位时间为 16 周（范围 8-40+）。

挑战和未来方向

尽管抑制剂和 PD-1/PD-L1 抑制剂作为单一药物在 GC 和 GEJC 中均显示出活性，但添加 PD-1/PD-L1 靶向组合可能会带来益处机制并预测对治疗的反应需要进一步研究. 迄今为止，PD-L1 表达、高 TMB 和 MSI 高状态与 PD-1/PD-L1 单药治疗的治疗反应和生存率相关。

根据-649试验、-590和其他方法，使用CPS评分的PD-L1表达和MSI状态均已被证明是该人群对PD-1联合化疗反应的预测因子。正在进行和未来的 PD-1/PD-L1 抑制剂试验应测试这些相似标志物的预测价值。探索其他预测和预后标志物将增加重要数据，以支持免疫肿瘤学中的个性化医疗领域。

在免疫 + 抗血管生成的背景下，生物标志物的解释和评估其预测价值仍然存在挑战。未来针对生物标志物开发的研究有必要预测 IO 和 VEGF 靶向剂之间的协同作用。鉴于这种新型组合的毒性特征，它比单独使用任何一种药物毒性更大，适合最受益的人群将是理想的。

在免疫 + 抗血管生成组合的背景下，生物标志物的解释和评估其预测价值仍然存在挑战。未来针对生物标志物开发的研究有必要预测 IO 和 VEGF 靶向剂之间的协同作用。鉴于这种新型组合的毒性特征比单独使用任何一种药物都差，因此将这种策略调整到最受益的人群将是理想的。

此外，早期研究在晚期 GC/GEJC 中添加 PD-1/PD-L1 抑制剂的试验结果表明，在早期或后期研究中使用这种治疗与更有利的肿瘤反应和生存结果相关。从理论上讲，这可能与更早获得免疫许可的肿瘤微环境有关，并鼓励在更大的关键 III 期试验中验证这一结果。这样的试验可以在化疗后或与化疗联合使用时以序贯方法单独测试这种联合策略。如果这种组合的生存优势在 III 期临床试验中得到证实，下一步将是在早期 GC/GEJC 中将该疗法与其他多模式疗法相结合。

综上所述

通过调节抗肿瘤免疫反应，GC/GEJC 患者的抗血管生成治疗似乎是克服对 IO 治疗耐药性的有希望的选择。迄今为止报告的临床前和临床证据表明，将 IO 与 VEGF 靶向剂结合可提高整体疗效。来自正在进行的试验的成熟生存结果令人高度期待。

参考

1. J 。2021;14(1):13. 2021 年 1 月 1 日2. doi:10.1186/-021--0.