into非小细胞肺癌，EGFR序贯之争之争即将揭晓！

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于2019年9月27日至10月1日在西班牙巴塞罗那举行。今年会议的主题是“into care”（让科学更好地呵护癌症患者） . 根据 ESMO 发表的摘要，这些最新的研究进展不容错过。

定位文章

肺癌EGFR序贯大战即将揭晓

1.研究将公布OS结果，为奥希替尼在中国一线获批增添确凿证据（摘要号）

除了第三代EGFR靶向药物（TKI）奥希替尼（）外，除了对突变（非小细胞肺癌）进行后期治疗外，还实现了单药中最长的PFS（无进展） - 一线治疗中的 TKI 药物/21 突变。生存期）——18.9个月，近期在中国获批一线适应症。

本研究采用一线奥希替尼PK第一代TKI设计，探讨“1+3”（进展后发现突变的患者允许跨服奥希替尼）vs“3+X”模型的生存预后。结果如下：阳性线、一线奥希替尼可显着延长OS。此次ESMO会议将公布奥希替尼的中位OS（总生存期），以回答关于EGFR应该使用第一代还是第三代的争论。根据ASCO的模型预测，奥希替尼一线OS为41.4个月，优于第一代TKI的30.6个月，敬请期待.

2. 真实世界人群在第一代/第二代TKI耐药后连续3代成功的比例，以及序贯治疗的疗效。（抽象数字，，，）

这里总结一下“1/2+3模型”的实际人群比例和功效的几项研究数据。

① 一项研究分析了 1-4 行中接受厄洛替尼 (45%)、吉非替尼 (19%) 和/或阿法替尼 (36%) 治疗的 283 名晚期 EGFR 突变患者。总人口的中位 OS 为 32.7 个月。TKI 耐药后，68%（139/203） 例患者接受检测，其中 55%（77/139） 例患者为阳性，65% 后用奥希替尼）（50/77）.总体而言，只有 25%（50/203） 患者在 TKI 进展后接受了奥希替尼，中位 OS 为 44.9 个月，明显优于未接受奥希替尼的患者（3 0.4 个月）。

② 一项研究分析了 148 例 EGFR 突变的晚期非鳞状细胞癌患者，其中 144 例接受了 TKI 治疗，118 例患者接受了一线 TKI 治疗。118 例患者中，只有 70%（84/118） 接受二线治疗，未接受二线治疗的原因包括表现不佳（n=26），患者拒绝（n =2）@)>，进展过快（n=6）而死亡（n=2）@>）。32例患者检测，阳性率为62%（20/32）@ >. 接受 3 代 TKI）治疗的中位 OS 为 51 个月，比未接受第 3 代 TKI 的时间长（25 个月）。

③研究分析了阿法替尼序贯奥希替尼的疗效。共纳入 204 名患者，其中 24.5% 为亚洲人。阿法替尼和奥希替尼的总体中位 TTF（治疗失败时间）分别为 27.6 个月、11.9 和 14.3 个月。2 年 OS 率为 78.9%。

④ 研究亚组中有 151 例 EGFR 突变患者接受阿法替尼作为一线治疗，其中只有 20%（30/151） 患者接受奥希替尼治疗。西替尼治疗进展的中位 PFS 为分别为 32.2 个月和 29.8 个月。随后奥希替尼治疗的 2 年 OS 率为 8 9.3%、90% 和 8 5.7%，分别。

新的KRAS突变方案持续发布数据，拉帕替尼+曲美替尼亮相ESMO

1.拉帕替尼 + 曲美替尼治疗 KRAS 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌（摘要编号 473P）

拉帕替尼（一种 HER2/EGFR 抑制剂）联合曲美替尼（一种 MEK 抑制剂）治疗 KRAS 阳性晚期、结直肠癌和胰腺癌的 1 期研究结果被纳入今年的 ESMO 摘要。迄今为止，已纳入16例结直肠癌患者、15例胰腺癌患者和3例胰腺癌患者。12 名患者发生剂量限制性 AE，总体安全性可控。

结果显示，可评价疗效的22例患者中，双靶点方案治疗的患者中有6例靶病灶缩小，1例达到部分缓解PR。对于 KRAS 突变，可以添加治疗策略。

2. KRAS G12C治疗结果将更新（摘要号）

爆药AMG 510大家耳熟能详，今年WCLC更新数据中，23例KRAS突变患者ORR为48%，DCR为96%，创下历史记录。治疗肺癌和结肠癌的药物数据也将在ESMO大会上更新，期待“神药”再次出现！

EGFR-TKI联合贝伐单抗一线治疗晚期再公布两项重磅成果

“A+T”组合一直是提高临床疗效的解决方案。此次ESMO将公布两种EGFR-TKI+贝伐单抗（抗血管生成药物）的两项新研究。

1. 阿法替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期EGFR突变。（摘要编号）

阿法替尼联合贝伐单抗一线治疗 EGFR 突变患者的 1 期研究。共纳入 19 名患者，其中 4 名因 AE 停止治疗。总人群的中位 PFS 为 23.4 个月，未达到中位 OS，仅发生 2 起事件。在可评估疗效的 16 名患者中，ORR（客观缓解率）为 88%，DCR（疾病控制率）为 100%。在两个案例中，检测到突变并使用了奥希替尼。3级及以上的不良反应（AE）见下表。

2.TKI+贝伐单抗中国首个3期研究结果将公布（摘要号）

1509是国内首个使用厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的III期临床试验。研究结果将在 ESMO 会议上公布。届时，中国EGFR患者是否一线使用“A+T”将得到解答。记者是周青教授。

国产EGFR第三代药物登上国际舞台

伊氟替尼治疗晚期突变（摘要编号）

阿氟替尼是国产第三代EGFR TKI。在一项 1/2 期临床研究中，该药物用于治疗 130 名在先前 TKI 耐药后发生突变的晚期患者。结果显示总体ORR为76.7%。DCR 为 82.8%。脑转移患者的 ORR 为 58.8%。16% 的患者发生 3/4 级 AE。

除了劳拉，另一种ALK底药出现了

ALK阳性患者布加替尼公布新数据，二线抢救ORR达到34.9%（摘要号）

是用于 ALK 的第二代 TKI。不仅可用于一线及克唑替尼耐药治疗，近期多项研究表明，对二代甚至三代ALK-TKI耐药后的抢救治疗具有一定的疗效。该研究包含在 ESMO 摘要中，分析了 50 名接受布加替尼治疗的 ALK 阳性患者。患者的先前治疗线数中位数为 3，先前 ALK-TKI 类别中位数为 1（84% 克唑替尼，46% 色瑞替尼，10% 艾乐替尼，8% 使用劳拉替尼）。

在可评价疗效的43例患者中，ORR为34.9%（包括1例CR），DCR为81.4%。中位缓解持续时间为 9.7 个月，中位 PFS 为 5.7 个月，中位 OS 为 10.2 个月。20 例患者在布加替尼耐药后接受了后续治疗，其中 10 例在使用劳拉替尼。

肝胆新进展

1.新药AG-120 III期研究数据公布，或成为首个靶向胆管癌的药物（文摘号）

近五分之一的肝内胆管癌患者携带 IDH1 基因突变。（AG-120） 是一种 IDH1 抑制剂，由 AG-12 开发的临床 3 期试验招募了曾接受过 1 或 2 次治疗并经检测携带 IDH1 基因突变的晚期胆管癌患者。。

截至 2019 年 1 月 31 日，共有 185 名患者被随机分配接受口服或安慰剂治疗。会议宣布中位 PFS 为 3.8 个月，6 个月 PFS 率为 38.5%，12 个月 PFS 率为 20.7%， DCR 为 61%。最终结果将在 ESMO 公布，据说该药可能在明年推出，潜力可期。

2.安罗替尼治疗晚期肝癌的II期研究（摘要号751P）

符合纳入标准的晚期肝细胞癌患者分为两组：

（1）未接受过全身化疗或靶向治疗；

（2）@>已接受 TKI 治疗。截至中期分析之日（2019 年 3 月 7 日），共纳入 43 名患者，队列 1 和 2 分别为 26 和 17。在队列 1 中，主要终点为 12 周无进展生存期 ( ) 为 80.8%；中位 OS (mOS) 为 10.8 个月；中位 TTP (mTTP) 为 5.5 个月; DCR 为 84.6%。在队列 2 中，主要终点为 58.8%；mTTP 为 4.01 个月；DCR 为 76.5%。

NTRK 和 ROS1 与广谱抗癌药物恩曲替尼融合的更新数据

1.-1、-2 和 ALKA-372-001 研究中 NTRK 融合在实体瘤中的疗效和安全性更新（摘要编号 476P）

是一种多靶点 TKI，可抑制 ALK/ROS1/NTRK 靶点，已获 FDA 批准用于 NTRK 阳性实体瘤和 ROS1 融合患者。

今年，ESMO公布-1、-2和ALKA-372-001研究数据更新，对于54例NTRK阳性实体瘤患者，恩曲替尼治疗的ORR达到59.3%（包括< @9.3%) @7.4% 完全缓解 (CR)，中位 DOR（缓解持续时间）为 12.9 个月，中位 OS 为 23.9 个月。脑转移患者ORR为58.3%（59.5%无脑转移），未达到中位DOR（12.9个月无脑转移） . 颅内ORR为54.5%，未达到颅内DOR。安全性与先前报道的一致。恩曲替尼不仅效率高，而且对大脑的作用也特别耀眼。

2.恩曲替尼治疗晚期NTRK与ROS1融合（文摘号）

此外，恩曲替尼治疗肺癌的数据也将在ESMO会议上公布，值得期待。

其他潜在实体瘤新项目诞生

1.呋喹替尼治疗实体瘤，单药控制率为64.3%（摘要号467P）

呋喹替尼是中国自主研发的抗靶向药物，已在中国获批用于结直肠癌的三线治疗。一项 1 期试验招募了 14 名接受 3 mg 或 5 mg qd 呋喹替尼单药治疗的晚期实体瘤患者。在可评估的 10 名患者中，3 人达到 PR，5 人为 SD，疾病稳定，ORR 为 21.4%，DCR 为 64.3%，中位用药持续时间为 5.3 个月

2.联合伊立替康治疗实体瘤（摘要编号471P）

小细胞肺癌二线治疗有效率可达30%以上，已被FDA授予突破性疗法认定。一项 1 期研究包括 39 名接受伊立替康治疗的晚期实体瘤患者。34 名可评估患者的 ORR 为 18%，包括 3/11 的小细胞肺癌、2/2 的子宫内膜癌和 1/3 的胶质母细胞瘤。一名子宫内膜癌患者 PR 超过 20 个周期。此外，胰腺癌（3/6）、软组织肉瘤（5/9）和小细胞肺癌（6/11） ). 最初的安全状况是可以接受的，支持进一步的扩展试验。

国内新研究抢占国际舞台

1.ESMO口头报告中的部分中国研究

①贝伐单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗RAS突变不可切除结直肠肝转移灶有限肝转移患者的单中心随机对照研究（摘要编号：记者：徐建民教授）

② 1202研究OS更新：安罗替尼治疗三线及后线复发性小细胞肺癌（摘要号，程颖教授报道）

③。III期随机试验：围手术期奥沙利铂联合S-1（SOX）化疗对比SOX或奥沙利铂联合卡培他滨（）局部晚期胃腺癌D2胃切除术后化疗（摘要号，记者：季家福教授）

④。——随机III-ep：索凡替尼治疗高分化晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（NETs）患者的疗效和安全性（记者：徐建明教授）

2.其他值得期待的国产新药数据

①百济神州PARP抑制剂（）联合替莫唑胺单药治疗实​​体瘤的两项研究（摘要号）

既往数据显示，晚期卵巢癌的ORR为25%，DCR可达100%。综合结果值得期待。

②恒瑞PARP抑制剂（）治疗实体瘤和卵巢癌的两项研究（摘要号345P，）

③复星医药MEK抑制剂FCN-159治疗NRAS异常黑色素瘤患者（文摘号）

乳腺癌CDK4/6抑制剂中国3期研究公布

礼来CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的3期研究结果（摘要编号）

2015年，FDA授予礼来CDK4/6抑制剂突破性药物认定，并于2018年2月26日获批与芳香化酶抑制剂联合治疗绝经后激素受体（HR）阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。本次会议将公布该药的中国III期临床研究结果。

免疫

肺癌一线双免数据出炉

肺癌一线双免疫首个阳性3期研究结果将公布，O药+易普利姆玛开创免化疗方案（文摘号）

III期研究分为三个部分：1a、1b和2。1a和1b的主要研究终点OS数据将在本次会议上公布。该研究包括EGFR/ALK阴性和未治疗的晚期患者，根据PDL1阴性/阳性分为1a和1b，接受PD1单克隆抗体O药物（，）+易普利姆玛（抑制剂）vs化疗vs O药物单药治疗和O-药物 + Ipil vs 化疗 vs O-药物 + 化疗。

今年7月，百时美施贵宝官方宣布，与化疗相比，O药+易普利姆玛（Y药）一线治疗PDL1表达≥1%，显示出显着的生存获益。在PDL1<1%的患者中，根据探索性分析，O-drug + Ipil也为患者带来生存获益。本研究的数据为首个一线双联免疫治疗阳性结果的试验，预计数据将在会议上公布。

PD1联合乐伐替尼跨越三大癌症类型，疗效新

1.K药+乐伐替尼治疗晚期肝癌数据更新（摘要编号747P）

用于治疗晚期肝癌的K药+乐伐替尼已被FDA授予突破性疗法认定。在 1b 期研究数据更新中，该组合的一线治疗 ORR 为 44.8%，DCR 为 82.1%，中位 DOR 为 18.@ >7 个月。严重 AE 的发生率为 62.7%。已开展Ⅲ期临床试验。

2.PD1+治疗晚期胆道癌（文摘号）

一项对 56 名接受 PD1 抑制剂联合乐伐替尼治疗的晚期胆道癌患者的回顾性研究包括 56 名患者（29 名使用 +O 和 27 名使用 +K）。总体患者ORR为30.4%，DCR为85.7%，临床受益率为50%。中位 PFS 为 5 个月，中位 OS 为 11 个月。在亚组分析中，PDL1 阳性与较高的 ORR 和 PFS 相关，而 TMB 水平与疗效和生存获益无关。

在安全性方面，96.4% 的患者发生 AE，19.6% 为 3 级 AE，未发生 4-5 级 AE。

3. 药物K+治疗PD1/PDL1耐药晚期肾细胞癌（摘要）

具体数据将在会上公布，预计对PD1/PDL1耐药的患者可通过该组合有效逆转病情。

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难治性 III 期肺癌免疫治疗的新数据

1.I期药物巩固治疗III期不可切除不可切除治疗首个真实世界数据出炉，局部晚期肺癌新方案疗效获证（文摘号）

对于 III 期不可切除（局部晚期）患者，在同步放化疗后使用 PDL1 单克隆抗体 I（）巩固治疗是目前指南中治疗的金标准。

在第一份真实世界数据报告中，共分析了 561 名接受 I 药物治疗巩固治疗的局部晚期肺癌患者。这些患者在同步放化疗后没有进展，也没有进行 PD-L1 筛查。中位放疗剂量为 66 Gy。同步放化疗后PR率为78.5%，CR率为6.3%，SD率为15.2%。截至2019年1月，82.1%的患者仍在服用I药，46.3%的患者已服药6个月以上。药物相关AE的发生率为17.3%，严重AE的发生率为8.2%。17.8%的患者停止治疗，其中5.2%与I药物有关。

该数据还证实了 I 药物在实际使用中是安全且易于管理的。对仅 7 个月入组的近 600 名患者的观察也表明迫切需要对 III 期不可切除患者的治疗方案，并指出 I 药物巩固作为新的标准方案（SoC）。

2.III期肺癌Ⅰ期药物巩固治疗亚组分析（文摘号，）

ESMO 摘要还包括在没有疾病进展的情况下停用药物 I 的数据，以及 III 期肺炎患者巩固治疗的亚组数据。期待发布会的公布。

8.13@>

PD1/PDL1耐药治疗有多种选择

1.尼达尼布联合多西他赛治疗免疫治疗耐药肺腺癌，有效率高达50%（摘要数）

尼达尼布是一种多靶点抗血管药物。在 NIS 研究队列 2 中，尼达尼布联合多西他赛作为 32 例对既往免疫治疗耐药的晚期肺腺癌患者的三线治疗。其中脑转移21.9%，二线免疫治疗药物为O药65.6%、K药21.9%、T药<@ 9.4 %。在 24 名可评估患者中，ORR 为 50%，DCR 为 79.2%，中位 PFS 为 7.1 个月。3级及以上AE的发生率为56.3%。

2.多西他赛和雷莫芦单抗在化疗或PD1耐药患者中的作用（摘要编号）

共分析了 39 名患者，其中 18 人曾接受过免疫治疗，EGFR 突变的患者占 11%（经历过免疫治疗）和 38%（未接受过免疫治疗）。

结果显示，多西他赛+雷莫芦单抗二线治疗的ORR分别为38.9%（有PD1）和19%（无PD1））。对既往接受过免疫治疗的患者更有效，既往接受过PD1的患者中位PFS为5.7个月，未使用过PD1的患者为2.3个月. 中位 OS 为 1 3.8 vs 10.5 个月。分别有 50% 和 9.5% 的患者因 AE 停药。因此，联合用药对PD1 耐药患者（总比没有缓解 PD1 好），但不良反应是一个问题。

其他亮点

1.K药联合同步放化疗在食管鳞癌新辅助辅助治疗中的应用（文摘号）

一项II期研究采用PD1单克隆抗体K药+放化疗治疗围手术期Ib-III期食管鳞状细胞癌患者。患者术前接受新辅助K药+同步放化疗（5周），术后接受K药单药辅助治疗。主要终点是原发灶的病理完全缓解率（pCR）。入组的 28 名患者中，26 人接受了手术，1 人退出，1 人死亡。

主要肿瘤的pCR达到46.1%。中位随访时间为 12.4 个月，中位 OS 未达到。6、12 和 18 个月的 OS 率为 89.3%、80.8% 和 73.1%。达到 pCR 的患者往往有更好的 DFS (HR=0.33）。最常见的 AE 是中性粒细胞减少 (50.0%)、肝酶升高 (30.8%)。结果支持第三阶段研究的继续进行。

2.中国患者中PDL1的表达（摘要编号）

一项中国研究分析了 6571 名国内实体瘤患者，其中包括 1534 名肺癌和 5037 名其他实体瘤患者。

PD-L1在肺癌中的阳性率（>1%）为54.4%。，小细胞肺癌、鳞癌、腺癌和腺鳞癌的阳性率分别为55.4%、16.1%、64.2%、52.7% 和 66.7%。

胃癌、肠癌、肝癌、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、妇科肿瘤阳性率分别为28.4%、23.5%、38. 9%、29.5%、60% 和 37.1%。

参考：

////2019-09-27