表皮生长因子受体酪氨酸激酶脑腺癌，伴有变异等位基因频率为19.6

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是药物治疗的重要里程碑，广泛用于非小细胞肺癌（）患者，其适应症不断扩大。目前，EGFR-TKI已被用作治疗IV期EGFR突变的一线疗法，其疗效优于传统化疗。

EGFR-TKI药物更新迅速，包括第一代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（康马纳）；第二代：阿法替尼、达克替尼；第三代：奥希替尼（）、阿美替尼（）。

然而，随着时间的推移，大多数肿瘤不可避免地会对 EGFR-TKI 产生获得性耐药，这限制了患者的获益并最终导致疾病进展。

如何进行合理的药物治疗，如联合用药以减少耐药的发生、耐药后继续原有的TKI或改变药物治疗的适应症等，是我国肿瘤治疗面临的一大挑战。正确的EGFR-TKI治疗策略可以最大限度地延长患者的生存时间，而EGFR-TKI耐药的隐藏机制是主要障碍，需要大量的病例报告和临床试验来说明和指出研究方向。

2021年6月25日，《医学临床病例》报道了一名原发性肺腺癌脑转移患者，一线吉非替尼联合化疗后出现耐药。二线厄洛替尼治疗成功实现颅内病变的完全缓解和肺部疾病的部分缓解。

案例分析

2018年11月，一名55岁男子因咳嗽伴痰、胸闷、呼吸困难入院。他没有吸烟史和相关肺部疾病史。

计算机断层扫描 (CT) 显示左下叶有肿块，脑部磁共振成像 (MRI) 显示左额叶和岛叶有脑转移。

2018年11月19日，经皮肺活检确诊为腺癌。临床诊断为具有EGFR突变的IVa期肺腺癌（ ）。二代测序（NGS）检测到的EGFR突变变异等位基因频率为19.6%。

2018 年 12 月 3 日，患者开始接受吉非替尼（250 mg，每日一次）治疗。

2018年12月31日，吉非替尼治疗约1个月后，胸部CT显示原肺肿块明显缩小，脑转移瘤几乎消失。根据实体瘤缓解的评价标准（.1）），肺病灶疗效评价为部分缓解（PR），脑病灶疗效评价为完全缓解（CR）。

继续吉非替尼治疗期间，患者于2019年1月至2019年6月在上海市胸科医院接受了6个周期的培美曲塞1g+卡铂化疗；亚培美曲塞 1g 化疗 5 个周期。定期随访显示治疗效果为PR。

不幸的是，2019 年 12 月 3 日，脑 MRI 显示新的颅脑转移瘤。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，耐药后出现EGFR突变的中枢神经系统（CNS）几乎没有或仅有进展，可以继续原有EGFR-TKI和局部治疗，重新活检以确认耐药机制。

因此，该患者通过血液学对其非穿透性肺部病变进行了基因突变研究，未检测到EGFR突变。最后，2019年12月18日至2019年12月31日，患者继续接受吉非替尼联合脑调强放疗（IMRT）（DT/10F全脑）治疗。

患者继续接受吉非替尼治疗直至 2020 年 3 月 3 日。脑部 MRI 显示脑部多发转移灶呈爆炸性发展，胸部 CT 显示肺部肿块明显大于基线。疗效的总体评估是疾病进展 (PD)，建议在活检后根据指南改变治疗方案。

获得重新活检和NGS结果需要时间，而且颅内肿瘤的巨大肿瘤负担和快速进展使得等待漫长而艰难。最后，厄洛替尼靶向治疗（/d）将从2020年3月20日开始，目前还没有贝伐单抗联合活检的准备。

2020年3月24日，在CT下进行了经皮肺活检。经病理学证实为肺腺癌，NGS 鉴定出 c.. (13.8%)、TP53 (28.98%)、MSS、PD-L1(-) 的分子谱，无 T790 M 突变。

2020年4月22日复查脑部MRI，奇迹般地发现脑转移处于PR状态。因此，患者继续接受厄洛替尼治疗并定期随访。随访期间，颅内病变评定为CR，肺部病变评定为PR。

图例：EGFR-TKI 治疗的时间和效果。(A) 诊断时的 CT 和 MRI 基线图像；(B) 6 个周期的 PC（培美曲塞 1 g 和卡铂 500 mg）和 1 年吉非替尼（CR）和原始肺肿块部分缓解（PR）后脑转移完全缓解；(C) 吉非替尼治疗晚期脑转移瘤；(D) 厄洛替尼治疗前的 CT 和 MRI 图像；(E) 厄洛替尼治疗后的脑转移为 CR，肺肿块为 PR；(F) 治疗时间表。

综上所述

总体而言，该病例报告表明，当一线吉非替尼治疗 CNS 进展且无 NGS 提示的耐药突变时，尽快改用厄洛替尼可能是更好的方法。此外，证实了在 TKI 治疗期间对耐药突变的迭代评估是必不可少的，这为 TKI 再攻击的受益人群的最佳分层提供了思路。

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