奥希替尼是肺癌治疗的利器，其耐药机制复杂！

奥希替尼是治疗肺癌的有力工具，其耐药机制复杂，针对不同类型的耐药机制可采用不同的耐药治疗方案。

1、突变

奥希替尼通过密码子797处的半胱氨酸与EGFR共价结合，从而降低突变EGFR对ATP的亲和力。如果密码子797处的半胱氨酸突变为丝氨酸，就会抑制奥希替尼与EGFR的结合，从而抑制TKI活性。发生嬗变时，虽然细胞对奥希替尼耐药，但细胞对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI仍然敏感，因此可以采用一、第三代TKI序贯治疗。如奥希替尼+易瑞沙或特罗凯序贯治疗。

2、变异减少

奥希替尼耐药患者的突变量低于使用奥希替尼前，部分甚至完全消失。耗竭会导致奥希替尼耐药的发生，但吉非替尼和阿法替尼仍然敏感。对于这些患者，第一代EGFR-TKI可继续用于克服奥希替尼耐药。

3、EGFR 扩增

部分肺癌患者在奥希替尼治疗后会出现EGFR扩增，甚至高达4-5倍的扩增。这时候可以尝试阿法替尼联合西妥昔单抗。

4、EGFR 其他突变

突变也会影响奥希替尼与EGFR的不可逆结合，发生突变和突变消失的细胞对吉非替尼和阿法替尼等喹唑啉TKI敏感。，也是导致奥希替尼耐药的突变类型。研究表明，侧链可与奥希替尼发生碰撞，产生空间和能量排斥，抑制奥希替尼与EGFR的共价结合。此外，L792突变还会干扰奥希替尼与EGFR的结合，导致耐药。对于这些罕见的EGFR突变，可以使用新的EGFR-TKI来克服耐药性。联合西妥昔单抗可抑制EGFR二聚体的形成，也有助于克服耐药性。

5、HER2扩增

HER2受体可被激活形成二聚体，影响激活的EGFR下游通路，控制细胞生长和转移。HER2 扩增可导致奥希替尼耐药。在 HER2 扩增的患者中，T-DM1 在以 HER2 为主要分子改变的肺癌患者中显示出治疗效果。阿法替尼还在一名患有 HER2 外显子跳跃突变的患者中显示出活性。在治疗上，奥希替尼联合HER2抑制剂可有效克服HER2突变或过表达患者的耐药性。

6、HER3介导的耐药性

用新型 HER3 靶向抗体-药物偶联物 U3-1402 靶向 HER3 可克服接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的晚期 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者的耐药性 奥希替尼后进展或进展治疗。在 ASCO 2019 上展示的初步结果表明它是一种潜在的治疗方法。

7、MET 放大

奥希替尼治疗后可能发生 MET 扩增。MET抑制剂可延缓奥希替尼耐药，EGFR抑制剂联合MET抑制剂可克服EGFR-TKI获得性耐药问题，延长患者生命。除了小分子，药物-抗体偶联物和双特异性抗体也可能在治疗耐药性方面具有价值。JNJ-372是一种EGFR-cMET双特异性抗体，目前正在EGFR阳性患者中进行研究，结果表明JNJ-372具有潜在的治疗价值。另一种非随机 II 期研究药物 ABBV-399 是一种抗体-药物偶联物，正在研究用于 MET 扩增的患者。

8、RAS-MAPK 激活

RAS基因的突变导致肿瘤细胞不受控制的生长和繁殖。80% 的 K-RAS 突变发生在密码子 12，并且在奥希替尼耐药患者的再次活检中报告了 KRAS G12S 突变。BRAF是EGFR/RAS/RAF信号通路的组成部分，BRAF突变可促进肿瘤细胞增殖，导致耐药。HER2抑制剂雷达非尼与MEK抑制剂联用可有效延长这些患者的生存时间。此外，MEK 抑制剂司美替尼或曲美替尼联合新型 EGFR-TKI 已被证明可以克服或延缓奥希替尼耐药。对于RAS-MAPK激活的患者，EGFR-TKI联合MEK抑制剂是目前较为可靠的方法。

9、缺少 PTEN

使用奥希替尼后 PTEN 缺乏可能是奥希替尼晚期耐药的原因。PTEN 是一种负调控 PI3K/Akt/mTOR 通路的抑癌基因。对于EGFR突变的患者，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路是一种有效的方法。

10、激活突变

影响PI3K/Akt/mTOR信号通路，EGFR和EGFR共突变的患者生存时间较短，提示EGFR和EGFR对下游信号通路有协同激活作用，突变患者预后较差。新型PI3K抑制剂益康唑可单独或联合用于治疗肺癌患者。

11、BIM基因突变

在 EGFR-TKI 耐药细胞中，使用 MEK 抑制剂增加了 BIM 表达并恢复了 TKI 敏感性。MEK抑制剂联合奥希替尼处理奥希替尼耐药细胞系后，BIM水平上调，Mcl-1水平下调。因此，奥希替尼联合MEK抑制剂可用于治疗奥希替尼耐药。

12、FGF和JAK通路激活

FGF 结合-4，使受体二聚化，并启动下游信号传导。EGFR-TKI联合FGFR抑制剂是拮抗FGF-FGFR通路的可行方法，如奥希替尼联合德瑞替尼。JAK-STAT 通路的突变促进细胞增殖，而 JAK-STAT 通路的激活导致奥希替尼耐药。JAK 突变对 JAK 抑制剂和 PDL-1 抑制剂均敏感。JAK抑制剂鲁索替尼联合EGFR-TKI或抗PD-1免疫疗法可减少EGFR耐药细胞的生长。

13、小细胞肺癌转化

据报道，奥希替尼耐药患者的活检肿瘤组织变成了小细胞肺癌，并且 CD56 呈阳性。1 名肺癌患者在奥希替尼治疗后出现神经内分泌形态学变化以及 CD56、嗜铬粒蛋白和突触素的表达，而这些变化在奥希替尼治疗前不存在。此时可选择联合EP方案。

14、上皮间质转化

上皮间质转化作为第三代 EGFR-TKI 耐药机制。 E缺失可激活EGFR-MEK/ERK/ZEB1/MMP2促进肺癌细胞侵袭。EGFR-TKI联合相关分子靶向抑制剂可对抗上皮-间质转化引起的获得性耐药。

15、VEGF抑制剂联合EGFR-TKI

实验表明，VEGF和EGFR受体阻滞剂联合使用可以抑制肿瘤生长。最近一项评估厄洛替尼和雷莫芦单抗联合治疗的试验表明，与厄洛替尼单药治疗相比，联合治疗的 PFS 显着延长。奥希替尼加雷莫芦单抗的随机 II 期试验和评估奥希替尼加贝伐单抗疗效的 III 期试验正在进行中。然而，尚未严格研究 VEGF 抑制剂在奥希替尼耐药情况下的作用。相关结果有待进一步证实。

16、免疫疗法在奥希替尼耐药中的应用

免疫检查点抑制剂在 EGFR 突变患者中的总体 ORR 较低。但 EGFR 外显子 21 突变的患者比外显子 19 缺失的患者受益更多。在对 124 名 EGFR 突变阳性患者的亚组分析中， 并未从单独的化疗中获益，但与贝伐单抗联合使用可改善 PFS。另一位评价奥地利西替尼联合PD-L1抑制剂的临床试验因严重不良事件提前终止，表明联合检查点抑制剂和EGFR-TKI需谨慎。如有需要，请咨询康美星海外医疗医疗顾问：或扫码加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击展开阅读：