山东省抗癌学会靶向药物治疗

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医疗喜悦

编者注

我国原发性肝细胞癌（HCC）占世界总数的近一半，且大部分为晚期，失去了手术切除的机会。TACE和消融等局部治疗适用于部分患者，大多数HCC需要药物治疗。目前，晚期肝癌可以通过索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等靶向药物进行治疗。患者生存时间显着延长，可能成为晚期HCC的标准治疗方案。

免疫疗法是癌症治疗的一个里程碑，在许多恶性肿瘤中显示出良好的疗效。然而，ICI 药物表现出与化疗药物、靶向药物显着不同的免疫相关毒性（ ），并且还会引起一些罕见的病例。这对临床医生和护士在临床实践中提出了挑战。笔者指出，医护人员在熟悉常见临床表现的同时，在免疫治疗过程中要高度警惕和关注各器官系统的不明原因和罕见病，积极邀请各学科专家会诊。 . 早期诊断和及时治疗是治疗的关键。.

胰腺癌是消化道常见的难治性恶性肿瘤，部分患者由胰腺囊性肿瘤（PCN）转化而来。然而，目前PCN的分类复杂，其诊断和治疗缺乏标准。作者详细阐述了PCN的鉴别诊断和治疗，指出采用可靠的诊断方法和有效的治疗方法是改善预后的关键，分子遗传学诊断可能成为未来PCN有效的鉴别诊断方法。

执行主编

张澍教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院博士、主任医师、博士生导师，山东省肿瘤医院消化肿瘤一科主任，英国利物浦大学肿瘤生物学博士，山东省肿瘤靶向治疗分会主席抗癌协会，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国抗癌协会癌症营养专家委员会委员，山东省抗癌协会常委，癌症康复专业委员会委员中国老年医学会分会会员，中国研究型医院协会精准医学与MDT专业委员会常委，中国抗癌协会癌症营养与支持治疗专业委员会。

关于作者

山东第一医科大学附属肿瘤医院、山东省肿瘤医院主治医师，2012年毕业于山东大学医学院。曾任山东省抗癌协会靶向治疗分会秘书长、大肠癌评委会委员山东省抗癌协会分会。

第一次

执行主编张澍教授推荐——

王慧君：原发性肝癌靶向免疫治疗进展

原发性肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年约有81万人死亡，其中中国患者占近一半。对于不能切除的晚期肝癌患者，药物治疗是主要治疗方法。近年来，抗血管生成药物和免疫疗法显着提高了肝癌患者的生活质量，延长了生存期。尤其是上述两种药物的联合用药，被美国FDA称为晚期肝癌一线治疗的突破性疗法。本文简要回顾了过去一年中晚期肝癌的新进展。

一、抗血管生成药物

近年来，乐伐替尼一线治疗和瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的地位得到证实，使索拉非尼不再是肝癌患者的唯一选择。多项靶向治疗药物的临床研究为晚期肝癌患者带来了新的希望。

根据研究结果，乐伐替尼在中国获批一线治疗晚期HCC是一项国际多中心、头对头、非劣效性的乐伐替尼与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的随机III期研究。无法切除的肝癌。尼索尔组OS为13.6个月，不劣于索拉非尼组。7.4 个月 mPFS、8.9 个月 mTTP 和 24% ORR 优于索拉非尼。常见的不良反应包括 组 31% 的患者出现高血压、腹泻、食欲下降和体重减轻，索拉非尼组 52% 的患者出现手足综合征。

研究结果使瑞戈非尼在中国获批用于晚期肝癌的二线治疗。该研究为III期、国际、多中心、随机、双盲临床试验，验证了瑞戈非尼在晚期肝癌二线治疗中优于安慰剂。与安慰剂组相比，瑞戈非尼组的 OS 延长了 2.8 个月（10.6 个月对比 7.8 个月，HR=0.63，P

卡博替尼（）是一种新型多靶点抗肿瘤药物，首次获FDA批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌和肾细胞癌，并于2019年1月14日获FDA批准用于HCC。二线治疗。这是卡博替尼与安慰剂在晚期肝癌二线治疗中的一项国际多中心 III 期临床研究。结果显示，治疗组的 OS 比对照组长 2.2 个月（10.2 个月 vs. 8.0 个月，HR=0.76，p=0.005），PFS 延长 3.1 个月（5.2 个月对比 1.9 个月，HR=0.44, p

III期临床研究未能证明雷莫芦单抗在晚期肝癌二线治疗中优于安慰剂，但对AFP≥/ml的患者显示出生存获益。在随后的研究中，292例AFP≥/ml的患者中，实验组患者的OS和PFS分别显着延长（8.5个月vs.7.3个月HR= 0.710, p=0.0199）, (2.8 个月 vs. 1.6 个月, HR=0.452, p

二、免疫检查点抑制剂

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在各种恶性肿瘤的治疗中取得了显着的疗效。包括单药治疗和与其他药物联合治疗在内的临床试验不断开展，获批适应症不断扩大。在治疗HCC方面也取得了突破性的疗效。

纳武单抗（）是第一个重组人源化PD-1单克隆抗体，2017年获FDA批准用于晚期肝癌二线治疗。研究了纳武单抗二线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。在参加 I 期剂量递增试验（0.1-10mg/Kg q2w）的 48 名患者中，ORR 为 15%，mOS 为 15 个月的 II 期剂量扩展试验（3 mg/Kg) 214 例患者，ORR 为 20%，9 个月生存率为 74%。以上研究主要针对-Pugh A级患者，对于-Pugh B级患者，中位随访时间为16.3个月，ORR为12.2%，DCR为55.1%，mOS7.6个月，OS分别为59.2%和34.7%，6个月和12个月，不良反应发生率为 51%。没有患者因不良反应停药。纳武利尤单抗在晚期肝癌一线治疗中的探索——在本研究中，虽然纳武利尤单抗与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的OS（16.4个月vs.14. 7 个月）和 PFS（3.7 个月 vs. 3.8 个月）无显着差异，但纳武单抗组 3/4 级不良反应发生率显着低于索拉非尼组（22% 对 49%）。

( ) 也是一种人源化 PD-1 mAb。在-224研究中，帕博利珠单抗q3w二线治疗HCC患者的ORR为17%，与上述纳武利尤单抗的结果相似。CR 1 例（1%），PR 17 例（16%），平均 OS 12.9 个月。4级不良反应主要为天冬氨酸氨基转移酶升高（7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4%）、疲劳（4%）、胆红素升高（1%）。但与安慰剂作为HCC二线治疗的III期临床试验初步结果相比，PFS和OS均未达到统计学差异。目前，派姆单抗用于亚洲晚期肝癌患者二线治疗的394临床研究正在进行中。

除了上述PD-1单克隆抗体外，我国自主研发的PD-1单克隆抗体在肝癌治疗中也出现了。其中，卡瑞利珠单抗(,SHR-1210）于今年3月6日获国家药品监督管理局(NMPA)正式批准用于治疗索拉非尼和/或含氧杂环比治疗的晚期肝细胞癌患者与利铂系统化疗是国内首个获批用于肝癌适应症的PD-1抑制剂，标志着我国晚期肝癌免疫治疗取得新突破，而替雷利珠单抗（ ）的ORR达到12.2%在一项治疗晚期肝癌的 I 期临床研究中，

三、靶向药物与免疫检查点抑制剂的组合

单独使用抗血管生成药物和免疫疗法治疗晚期肝癌患者的疗效有限，多项临床研究表明，两种药物联合使用具有更高的疗效和更长的生存时间。

乐伐替尼已成为晚期肝癌患者的新一线治疗选择，但疗效仍不明显优于索拉非尼，且派姆单抗与安慰剂相比在肝癌二线治疗中的临床试验疗效尚未已显示。有统计学差异，但两者综合作用显着。在研究 524 中，乐伐替尼联合派姆单抗作为不可切除晚期肝癌的一线治疗药物，派姆单抗每 3 周一次给药，乐伐替尼给药剂量为 12 毫克（体重≥60 毫克）或 8 毫克（体重≥60 毫克） )

该研究是一项国际多中心、开放标签的Ib期临床试验，旨在研究联合贝伐单抗一线治疗晚期不可切除肝癌的疗效和安全性。2019年会议宣布，A组104例患者中（阿特珠单抗+贝伐单抗15mg/m2）ORR为36%（95%CI 26-46%），CR DCR为71%，中位OS为17.1个月（13.8-NE），中位PFS为7.3个月。关于这两种药物联合治疗的III期临床研究晚期肝癌的治疗正在进行中，初步结果显示ORR为27%，其中CR为6%，PR为22%。

我国自主研发的抗血管生成药物阿帕替尼和PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗联合HCC二线治疗的I期临床试验取得了良好疗效。耐受剂量分别为 50.0% 和 93.8% 的 ORR 和 DCR。

除了晚期肝癌的治疗，免疫药物的联合应用还贯穿于新辅助和辅助治疗领域。有一项 联合 治疗围手术期肝癌患者的 II 期临床研究。A组为组，剂量为q2w，B组同时接受()1mg/Kg Q6w治疗，治疗结束后4周内手术，术后继续治疗2年。该研究的初步结果已在 2019 年 ASCO GI 年会上报告。在 14 名可评估的患者中，4 名出现 pCR，其中 A 组 2 名，B 组 2 名（pCR 率 29%），分别在 A 组和 B 组。1例和3例患者发生3级或更高级别的不良反应。

四、总结

靶向药物和免疫检查点抑制剂对HCC的治疗效果显着，尤其是两种药物的联合治疗，效果令人鼓舞。但是，目前还缺乏预测疗效的标志物，从而更准确地选择合适的人群。其毒性的机制、预测和预防也缺乏相应的临床试验，尤其是相关的免疫炎症、超进展等问题，需要进一步研究。化疗是恶性肿瘤治疗的基石，其与免疫治疗的结合也值得期待，为HCC患者带来更多生存获益。此外，HCC的新辅助和辅助治疗值得进一步探索。

执行主编张澍教授点评

本文详细介绍了2019年ICI单药或联合靶向药物治疗晚期肝癌的最新进展。晚期肝癌患者在确诊时。近10年来，除了TACE等局部治疗外，索拉非尼或药物治疗是这些不可切除的晚期肝癌患者的主要治疗方法，但总体生存时间不超过1年。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合其他药物治疗晚期HCC取得了显着疗效，显着延长了晚期HCC患者的生存时间，有望成为晚期HCC的标准治疗方案。

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