肝癌#重磅研究进展、临床实践变迁，以及未来是如何到来的

《肝癌月刊》由 Med 和 联合出品。我们将与您一起追踪#HCC#重磅研究的进展、临床实践的变化以及未来的发展方向。本期收录了 2021 年 6 月 1 日至 6 月 30 日期间发表的 6 篇重磅文献和相关评论。

1、 | 加贝伐单抗生物类似药 () vs 索拉非尼在不可切除肝细胞癌的一线治疗中（-32）：一项随机、开放标签、II / III 期临床试验

目前，阿特珠单抗+贝伐单抗的联合方案已获FDA/NMPA/EMA批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗，PD1/PDL1抑制剂+VEGF-A抗体是一个潜在的靶点联合方案。-32研究旨在评估PD1抑制剂联合贝伐单抗生物类似药与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效，94%的登记人群HBV感染。

2021年6月28日，国家药监局根据ESMO Asia 2020上报告的在中国人群中进行的-32研究的主要结果，批准了“达博苏（辛迪单抗注射液）联合达优顿（贝伐单抗）”用于未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗”。该研究的详细信息发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上。

朱晓东点评：双达组合类似于罗氏的T+A组合（阿特珠单抗+贝伐单抗），是免疫疗法加抗血管生成疗法。与索拉非尼相比，双达联合治疗的患者获益与T+A联合治疗相似（以HR为评价指标）。双达组合是国产信达公司研发的药物，价格比进口T+A方案便宜很多。

国内企业研发的药物虽然创新性不强，但可以为患者提供更便宜的选择，在一定程度上也抑制了进口药的价格。受竞争影响，引进的T+A方案用于肝癌治疗。刚获批肝癌适应症时年治疗费用30万元以上，最近下降到10万元。对于国内的研究型医生，在国内药企的帮助下，也可以做一些临床探索。过去，临床医生要求国外药企免费提供临床试验药物难度大、流程长、成功率低。

2、JCO | 多纳非尼与索拉非尼治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌：一项随机、开放标签、平行对照的 II/III 期试验

该研究对多纳非尼和索拉非尼进行了头对头比较，以评估它们在晚期肝细胞癌一线治疗中的疗效。该研究旨在实现非劣效性并推翻优势。共有668名未接受全身治疗的中国晚期肝癌患者入组。其中大部分有HBV感染，以BCLC C期为主，73%有门静脉受累和/或肝外转移。主要终点在 2020 年 ASCO 会议上报告，该研究的详细数据发表在 JCO 期刊上。

对于主要终点，多纳非尼相对于索拉非尼显着改善了 OS，中位 OS 分别为 12.1 个月和 10.3 个月（HR=0.831，P=< @0.0363）。对于次要终点，中位 PFS 为 3.7 月和 3.6 月（P=<@ 0.2824），ORR 为 4.6%和2.7%，分别为（P=0.2448），两组差异无统计学差异。

多纳非尼在 3 级或更高级别的毒性方面具有一定优势，发生率分别为 57.4% 和 67.5%（P=0.008 2）, SAE发生率分别为16.5%和20.2%，两组比较差异无统计学意义（P=0.2307).

朱晓东评论说：这项研究的结果很难解释。延长生存期的药物通常是通过争取 ORR 和延迟 PFS 来实现的。索拉非尼的神话是，在不增加 ORR 的情况下，只有延迟 PFS 才能延长生存期；而多纳非尼的神奇之处在于ORR和PFS都不能延迟，也能赢得生存优势。

从数据上看，多纳非尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相似（PFS和ORR无差异），但OS有统计学差异，虽然HR超过了0.8的水平（有优势，但优势有限）。鉴于该研究的开放标签设计，尚不清楚研究人员对研究药物多那非尼的偏好程度，也不知道那非尼组中的许多患者是否接受了更多的二线治疗。此外，考虑到多纳非尼组3级及以上不良事件发生率略低，客观上也为患者后续治疗提供了更多可能。

3、ESMO WCGI 2021 | 替雷利珠单抗在不可切除的晚期肝细胞癌二线及以后的应用：一项全球多中心、单臂、II 期临床试验

研究 208 招募了接受过至少一种不包括 PD1/PDL1 免疫检查点抑制剂的全身治疗的晚期肝细胞癌患者。中国患者和欧洲患者各占50%，以BCLC C期为主，大部分有肝外转移，大部分无血管侵犯，94%为PD-L1阴性或未知。入组患者接受了 IV Q3W。

本研究将用于不可切除的晚期肝细胞癌的二线、三线及以上治疗，与其他PD1抗体（、和）相比，在ORR、mOS、mPFS等方面存在显着差异) 差别不大。在主要研究终点方面，0.1标准评估的ORR为13.3%，其中二线患者为13.8%，二线患者为12.6%三线及以上患者。

朱晓东评价：总体来说，替雷利珠单抗单药治疗的表现中规中矩。在这里，将疗效和安全性的关键数据与同样在中国上市的卡瑞利珠单抗进行比较。

看来两者的疗效相似，而且替雷利珠单抗的安全性似乎更好。然而，这并不精确，因为研究进行得比较晚，而且研究人员在免疫治疗副作用的管理方面更有经验，因此报告的AE数据可能较少。

目前，除非有小分子靶向药物或贝伐单抗禁忌，否则临床实践中不太可能单独给患者使用 PD-1 抗体。因此，联合治疗是未来的方向，国内外很多公司也在这方面进行探索。百济神州还将探索 与其他免疫检查点抑制剂的组合，而恒瑞正在探索 与阿帕替尼或化疗的组合。

此外，替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的III期临床试验（ 301）正在进行中，目前正在等待后续结果。

此前，另一项 PD-1 抗体（纳武单抗）与索拉非尼进行头对头比较的 III 期研究未能达到主要终点（研究 459），但研究 301 应该吸取教训。此外，如果招募更多从索拉非尼获益相对较少的乙型肝炎相关肝癌患者，301研究预计将有更高的概率达到主要研究终点。

顺便说一句，我一直认为 459 研究应该被解释为一项阳性研究，尽管与索拉非尼相比，纳武单抗在 OS 方面没有达到预先设定的统计学差异（HR=0.@ >84, 95% CI 0. 72-1.02），但是接受纳武单抗的患者生活质量要好得多，所以纳武单抗应该是一线治疗的更好选择。可惜美国FDA已经撤回了纳武单抗的适应症作为晚期肝癌的二线治疗，这是一个令人困惑的决定。

总而言之，尽管PD-1的同质性很强，但对于晚期肝癌，还有一种获批的药物，对患者和医生的保护性更强。

4、ESMO WCGI 2021 | + 治疗二线治疗后化疗难治性肝细胞癌：II 期概念验证试验

目前，阿特珠单抗+贝伐单抗（T+A）是晚期肝细胞癌一线治疗的标准方案，但对于二线治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，尚无临床试验评价PD1联合治疗的效果。用 /PDL1 和抗血管生成抑制剂治疗。这项由研究者发起的研究 (IIT) 旨在评估瑞格非尼 (80 mg/d) 与 (3mg/kg/14 天/IV) 的联合应用。

结果显示，58%的患者达到DCR，没有患者达到CR，25%的患者达到PR。中位缓解持续时间为 2.5 个月，中位缓解持续时间 (DCR) 为 6 个月。2 个周期后 AFP 降低是缓解的潜在预测因素。

5、ESMO WCGI 2021 | 研究的事后分析：多纳非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的益处与不良事件之间的关系

多纳非尼是一种新型多激酶抑制剂。该研究将多纳非尼和索拉非尼在晚期肝细胞癌的一线治疗中进行了头对头比较，并在 OS 方面显示出优势。对于研究中的多纳非尼组患者，OS、肿瘤进展时间（TTP）和一些治疗相关的不良事件（手足综合征、腹泻、血小板减少、高血压、AST升高、脱发、皮疹、疲劳等） .) 进行了评估。相关性分析。

结果表明，手足综合征、腹泻、血小板减少、高血压、脱发、皮疹和蛋白尿的发生与较长的 OS 获益相关，而疲劳患者的 OS 较短。

6、ESMO WCGI 2021 | 回顾性研究：晚期肝细胞癌方案的疗效和生存因素

2013年秦树奎教授团队在JCO上发表文章显示，亚洲晚期肝细胞癌患者的一线治疗有改善OS的趋势，可以提高PFS和ORR。本次 ESMO WCGI 会议上的海报展示介绍了在泰国进行的一项回顾性研究，该研究评估了该方案对不符合靶向治疗条件的晚期肝细胞癌患者的疗效。

本研究表明，使用该方案在OS、PFS和ORR方面可以有一定的益处，并可能成为靶向治疗无法达到的患者的一种治疗选择。

7、2021年6月开启肝癌新临床试验