EGFR新药研发艰辛1/2代药即将走向长生存之路！

国产EGFR迎来历史性时刻！在长寿路上！

就是今天！阿斯利康第三代EGFR靶向药物奥希替尼（）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（）患者的一线治疗. 这也意味着，近30年来唯一能够真正延长生存期的EGFR靶向药物能够造福国内患者，是我国EGFR肺癌治疗的一个重要里程碑！

国家药监局网站截图

EGFR新药研发难

1/2替代药物未能显着延长生存期，奥希替尼终于破冰！

中国是EGFR肺癌的大国，突变率非常高。EGFR-TKI（靶向药物）早在2005年就已经上市，虽然可以延长PFS（无进展生存期），但与几十年前的化疗相比，已经无法延长生存期。同样，随后上市的其他1/2代靶向药物也未能带来OS（总体生存）收益，这也是一大缺陷！

好在几年前，第三代TKI奥希替尼强势出击，从1/2代耐药突变的后线治疗开始（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1vs 4.4个月），分别于2015年11月和2017年3月在美国和中国获批二线治疗适应症。随后，奥希替尼以顽强的实力向EGFR一线治疗发起冲击。2017年，ESMO公布研究结果，奥希替尼一线治疗明显优于第一代TKI（18.9 vs 10.2个月），轰动全球！一年多前，它在美国被批准用于EGFR的一线治疗。当然，大家最期待的是这种强效药物能否明显带来生存益处，打破1/2代EGFR-TKI的魔咒。终于，今年 8 月 9 日，阿斯利康官网公布了好消息：正式取得 OS 阳性结果，与第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼成为迄今为止 FDA 认定的第一个 OS 阳性的药物。EGFR-TKI药物！数据将在即将举行的 ESMO 会议上公布。

目前，奥希替尼的二线适应症已纳入医保。相信随着今日一线适应症获批，国内医保或免费药品等优惠即将到来，价格有望下调。国内EGFR患者确诊后可以直接使用最好的药物。

奥希替尼一线获批的意义

国产EGFR治疗模式紧跟世界步伐，使用强脑低毒的全能药物！

奥希替尼在中国的一线获批，也意味着传统的EGFR药物格局将被打破。此外，奥希替尼也是一个多面手。在脑/脑膜转移、安全性、罕见EGFR突变和20个插入突变等方面疗效突出，用途广泛，国内患者有福了！详情如下。

1、EGFR的国产药物模式发生重大变化，紧跟全球“3+X”药物方案

目前EGFR一线疗效最好的药物是奥希替尼，不仅在PFS上碾压了第一代TKI，而且在一线使用也带来了生存获益。很多人可能会问，出现1代耐药后用3代不是最理想的序贯用药方案吗？不久前OS研究的阳性结果也回答了EGFR药物的形成问题。本研究的设计还考虑了“1代+3代”或直接使用3代的实际问题，哪个更好。研究分为奥希替尼组和第一代TKI组。若第一代TKI组进展后阳性，则允许与奥希替尼交叉治疗，即“1+3”序贯模式。OS 结果显示，即使允许 1 代后 3 代，一线奥希替尼仍可显示出显着的生存获益（估计中位 OS 为 41.4 vs 30.6 个月）。)，“1+3”确实不如直接用3。这主要是因为第一代耐药后，只有25%的人群可以使用第三代。除检出率外，还与药物供应情况、身体素质、能否进行活检等有关。这主要是因为第一代耐药后，只有25%的人群可以使用第三代。除检出率外，还与药物供应情况、身体素质、能否进行活检等有关。这主要是因为第一代耐药后，只有25%的人群可以使用第三代。除检出率外，还与药物供应情况、身体素质、能否进行活检等有关。

目前国外很多指南（美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、泛亚太和日本肺癌指南）都推荐奥希替尼作为EGFR的一线治疗。耐药性的治疗也成为国际研究热点。目前已经发表了部分成果和成功案例报告，将在文末详述。

2、EGFR易发生脑转移，奥希替尼是这方面的专家，兼顾预防和治疗

奥希替尼出色的入脑能力也已在临床实践中得到充分体现。在试验中，对于 CNS（中枢神经系统）转移患者，奥希替尼组的中位 PFS 明显优于第一代靶向药物，15.2m vs 9.6m。

此外，所有556例患者在治疗期间脑转移（包括新发和已知脑转移）的发生率，奥希替尼组为6%，第一代TKI组为15%，两组分别为3例新发。%（奥希替尼组）和7%（第1代TKI组）的脑转移患者，双铁证据显示奥希替尼组出现脑部进展的患者明显减少，证实奥希替尼在预防新脑转方面具有强大的作用。

此外，奥希替尼对难治性脑膜转移瘤也有很好的疗效。

3、奥希替尼是毒性最小的EGFR-TKI，使用安全

患者对药物的耐受性是临床用药的主要考虑因素，最直接相关的是药物不良反应（AEs）。对来自各种 TKI 研究的已发表数据的汇总分析表明，奥希替尼的安全性优于研究中的第一代（3 级及以上 AE：奥希替尼 34% 对停药率：奥希替尼 13% 对 18%第一代药物），第二代TKI的总体毒性高于第一代TKI。总的来说，奥希替尼是最安全的。详情见下表。

数据取自和研究。

4、奥希替尼还治疗 EGFR 和罕见突变

我国EGFR外显子20插入突变（ins）发生率4.8%，目前缺乏可用的高效药物。在张教授不久前报道的文章中，6例患者接受奥希替尼治疗，4例患者达到部分缓解（PR），所有患者疾病控制。中位 PFS 为 6.2 个月。这说明奥希替尼的效果非常好。

除了和21-常见突变外，奥希替尼治疗罕见的EGFR突变（如、、、、等）也有很好的效果。去年报道的一项研究包括 36 名 EGFR 罕见突变的晚期患者（不包括 、 、 、 ），他们每天接受 80 mg 奥希替尼治疗。所有患者的总体 ORR（客观缓解率）为 50.0，DCR（疾病控制率）为 88.9%。中位 PFS 为 9.5 个月。

奥希替尼除了在一线和阳性治疗中疗效最佳外，还具有透脑能力强、安全性低、治疗少、突变少等多重能力。因此，奥希替尼无疑是我国EGFR脑转移和对生命治疗要求高的患者的首选。

“3+X”计划不断推进

奥希替尼一线耐药后不要恐慌！国内外有很多方案在研

在国外，奥希替尼已被定位为一线选择，耐药后治疗的相关研究也在积极开展。研究发现，一线使用奥希替尼的耐药机制比二线使用奥希替尼的耐药机制简单，处理起来也相对容易。目前，已有多个新药新方案的成功病例报告和数据。

1、一线使用奥希替尼，耐药后会出现单突变，可以用第一代TKI治疗

由于奥希替尼的抑制能力，一线耐药后会出现单突变无突变（奥希替尼二线耐药后会出现共突变）。这种情况可以通过第一代 TKI 轻松解决，以下是真实案例报告。

一名越南晚期肺腺癌女性患者，在奥希替尼一线治疗后出现单突变，改用第一代TKI厄洛替尼（特罗凯），颅内及全身转移病灶明显减少，达到PR。

2、奥希替尼联合阿帕替尼，一种稳定奥希替尼耐药的双重口服药物

对奥希替尼耐药后，可加用国内研发的小分子口服多靶点抗血管药物阿帕替尼进行治疗。后期线的疾病控制率可以保持在80%左右。详情请点击以下链接。

3、奥希替尼联合MET抑制剂克服耐药性

MET扩增也是奥希替尼耐药的主要机制。在这方面，已经启动了多项与奥希替尼联合克服MET扩增抗性的试验。在国产MET-TKI萨沃利替尼+第三代EGFR药物奥希替尼的研究中，队列2纳入了第三代EGFR-TKI进展后的MET扩增阳性患者，使用奥希替尼80mg/天+萨沃利替尼/天治疗。共分析了 48 名患者，其中 77% 是亚洲人。44% 的患者之前接受过二线治疗，27% 接受过 3 线治疗，27% 接受过≥3 线治疗。ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。在安全性方面，沃利替尼或奥希替尼因各有 5 名患者的 AE 被停用。两名患者死亡，但判决与治疗无关。

4、多种第四代TKI和新药正在开发中，以解决奥希替尼耐药问题

如前所述，突变是奥希替尼的耐药机制之一。目前，针对这一耐药靶点的“第四代EGFR-TKI”有几个处于临床研究阶段，如国产、JBJ-04-125-02等。

此外，还有一些从其他靶点攻击的新药，如HER3新药U3-1402和双抗体新药（EGFR和MET双抗体）新药JNJ-372已经公布了初步结果。

U3-1402：在一项 1 期临床研究中，在既往 EGFR-TKI（包括第一代和第二代 TKI 和奥希替尼）后疾病进展的患者接受了该药物的治疗。结果显示，所有患者肿瘤均缩小，中位缩小率为29%，DCR（疾病控制率）为100%！重点是U3-14-2对继发于EGFR-TKI耐药的不同通路（包括HER2、CDK4））的激活具有疗效。

JNJ-372：1期研究招募了108名接受过JNJ-372治疗的晚期EGFR突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。结果令人震惊，在晚期治疗中 ORR 高达 30%，并且在各种 EGFR 亚型中均有效。这些患者包括突变、MET 扩增和先前对奥希替尼的耐药性。

总结

奥希替尼在中国获批用于EGFR一线治疗，将给中国众多EGFR患者带来新的希望。希望这个好药能够惠及国内广大的肺癌患者，让大家都能用上高效的药物。