EGFR靶向治疗研究多年仍逃不过耐药魔爪尼耐药

多年来，EGFR靶向治疗研究一直无法摆脱耐药性的魔掌。临床上，耐药问题亟待解决。即使是现在的第三代奥希替尼，也经常有患者出现耐药，只能转为化疗。好消息是，第四代药物JBJ-04-125-02的实验结果近日已经出炉。该药经过多次改良。除了抑制奥希替尼耐药引起的突变外，还可以与奥希替尼联合使用。可以起到协同作用。今天，我将向大家展示这款新药，并介绍目前奥希替尼耐药的临床选择。

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论四代新药的诞生

这是第三代药物奥希替尼耐药的重要原因。C797的出现可使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低100-1000倍。对此，Pasi A.教授团队研发了一种突变选择性EGFR变构抑制剂，命名为。由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点，这种变构抑制剂，俗称“第四代药物”，是有效的。但必须与西妥昔单抗联合使用，才能发挥比较显着的效果。由于两者联合用药的不良反应比较大，临床试验一直没有成功。

近期，该团队开发了一种新的变构抑制剂，作为单一药物有效对抗EGFR突变（包括），命名为JBJ-02-112-05，在某些情况下疗效更好。然后对该药物进行优化以形成 JBJ-04-125-02。

上图四种药物的结构对比表明，新开发药物的结构在不断改进

新药在生化分析中显示出良好的/激酶抑制能力（如下图），IC50（杀死一半肿瘤细胞所需的药物浓度）低于上市前的两种药物。改造和 JBJ-02-112-05。值得注意的是，JBJ-04-125-02仅对 有活性，对 无明显抑制能力。

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单药功效：抑制，和

活动

1 改进后，整体抑制EGFR突变的能力有所提升

多次实验（至少重复3次）发现，JBJ-02-112-05和JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中/和//IC50比较，发现JBJ-04 -125- 02疗效最好，其中药物抑制能力最强。

卓越的抑制能力，独立于西妥昔单抗

进一步的小鼠体内实验发现，分别使用了 JBJ-02-112-05（n=3） 和 50 mg/kg JBJ-04-125-02/kg）。(n=5）治疗4周和15周后发现JBJ-04-125-02对模型小鼠的疗效最好。从下图可以看出，在肿瘤体积变化比较大，优势非常大。很明显。值得注意的是，与之前已知的布加替尼+西妥昔单抗和+西妥昔单抗相比，该药的抑制作用不依赖于西妥昔单抗的作用，JBJ-04 -125-02可以用单一药物克服突变耐药，这是一个新的突破。

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JBJ-04-125-02 与奥希替尼强联合

协同抑制耐药性

1 加入奥希替尼对JBJ-04-125-02有增敏作用

我们知道，EGFR下游信号通路（如pAKT、AKT、/2等）的激活是EGFR-TKI耐药的主要原因，抑制通路激活可以预防耐药。Pasi A.教授团队发现JBJ-04-125-02和奥希替尼都具有抑制下游激活的能力，而且它们对不同途径的抑制能力不同。那么，两者结合能有神奇的效果吗？

研究团队惊奇地发现，基于JBJ-04-125-02和奥希替尼的结构，两者的结合还可以形成两种药物同时联合结合的情况，而奥希替尼可以也可以一起使用。促进JBJ-04-125-02与癌细胞更多更好的结合，发挥增敏作用！结果非常令人满意。

2 双药合用效果明显优于单药

不出所料，进一步的研究也证实了双重药物组合比任何一种单一药物都更有效。

多项研究发现（3倍以上）奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强（同样作用所需浓度最低）。

实验还发现，联合治疗具有更好的疗效，能更有效地缩小大鼠的肿瘤体积。

3 组合程序可以延长 PFS 和 OS 吗？

此外，联合治疗在停药后仍能长期阻止培养瓶中细胞群的“融合/汇合”（），显示出长效药效的能力。

上图组合对细胞“融合/汇合”的抑制能力更长，停药两周后仍有作用

同样，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力比单药联合更强。不仅如此，双药联合治疗也更难抵抗，如下图所示，联合治疗（无论是与奥希替尼联合还是吉非替尼联合治疗）在治疗4周后产生的耐药细胞群较少，说明认为联合治疗的 PFS（无进展生存期）可能会更长。

此外，在动物实验中，联合方案还可以显着延长生存获益，提高OS。

第四代药物的问世和发展是一件好事，给未来带来了许多新的希望。然而，对奥希替尼或其他 TKI 的耐药性问题在临床实践中迫在眉睫。本文将分享几种常用的解决方案。

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EGFR靶向耐药后治疗方案

①TKI联合局部治疗：如果一线治疗后进展缓慢（转移灶孤立进展<3/5），NCCN指南建议TKI可继续局部放疗；如果发生在第一代TKI患者，也可以直接使用第三代药物。

②三代顺序：第一代TKI耐药后可进行基因检测。如果有突变，首选第三代TKI奥希替尼，中位PFS可达10.1个月（仅化疗4.4个月）。

③ 沃利替尼联合奥希替尼：耐药后发生MET扩增，可采用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在今年的 AACR 会议上公布。

该 1b 期试验分为两个队列：1/2 代 EGFR-TKI 进展后 MET 阴性扩增；3 代 TKI 进展后的 MET 扩增阳性患者。队列 1 的 ORR（客观缓解率）为 52%，DCR（疾病控制率）为 87%。DOR（响应持续时间）为 7.1 个月。

队列 2 ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。无论是一、二代TKI耐药，还是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。

另一项研究显示，吉非替尼联合 MET+ 的 ORR 为 29%，DCR 为 73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼支持的病例报告。

④ 单突变、顺突变和反突变：无论是一线还是二线使用奥希替尼，建议耐药后做基因检测，以确定耐药突变的类型。它是奥希替尼耐药的主要原因。对于单突变（见一线使用奥希替尼），可以使用第一代TKI；顺式突变，可使用布加替尼+西妥昔单抗；反式突变可用 + 。如果出现其他继发性突变（如BRAF、HER2、RET等），可以与相应的靶向药物联合使用奥希替尼。

⑤结局化疗：对于耐药机制不明或小细胞肺癌转化的患者，仍推荐结局化疗。对于EGFR突变的患者，不推荐PD1治疗，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，经过一段时间的化疗，耐药细胞群被杀死，也可能再次对靶向药物敏感。

⑥ TKI再挑战：TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可再次尝试EGFR-TKI。TKI再挑战目前没有统一的用法。吴一龙教授的研究取得了第一个前瞻性研究成果。此外，多项回顾性研究也表明，TKI再挑战适用于各代TKI（从第1代到第3代），后期的抢救治疗有时可以实现意外的转机。

⑦ 新靶点和新药：针对EGFR-TKI耐药的多种药物和方案正在研究中。

● +依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3% DCR。

●吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到6个月无进展生存期。

● 厄洛替尼合并，%。

●奥希替尼联合极光激酶抑制剂和爱必妥已取得临床前研究成果。

EGFR突变患者的治疗方案也有很多，每种方案诱导耐药后肿瘤细胞的特点和应对方式也不同。整体治疗原则可参照下表循序渐进，根据自身情况灵活选择最佳用药方案。

参考：

到等人。和双重的 EGFR 与 .2019

本文供医学和药学专业人士阅读